Дурвалумаб с тремелимумабом или без него при метастатическом раке предстательной железы, резистентном к кастрации

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы, резистентную к кастрации.
• Прогрессирование заболевания определяется как один или оба следующих признака: Прогрессирование ПСА: Повышение ПСА с 2 последующими подъемами сверх референтного значения (не обязательно последовательно), измеренные с интервалом минимум в одну неделю. Уровень ПСА, подтверждающий прогрессирование, должен иметь значение ≥ 2 нг/мл (мкг/л).

ИЛИ Целевой прогресс:

• РЕЦИСТ 1.1
• PCWG 3 Критерии роста кости
• Пациенты должны быть хирургически или медикаментозно кастрированы при уровне тестостерона < 50 нг/дл (< 1,7 нМ). Пациенты, которым не была проведена орхиэктомия, должны продолжать (или возобновить, если ранее была прекращена) терапию ЛГРГ на протяжении всего исследования.
• Все пациенты должны иметь в наличии опухолевой блок своей первичной или метастатической опухоли и дать согласие на выдачу блока/недавно срезанных предметных стекол для коррелятивного анализа, а центр/патолог должен дать согласие на отправку образца(ов). Место планируемой биопсии не должно быть измеримым поражением.
• Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания. Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до рандомизации (в течение 35 дней, если результат отрицательный).
• У всех пациентов должно быть по крайней мере одно измеримое поражение, как определено RECIST 1.1, которое не было местом обязательной биопсии протокола. Критерии для определения поддающегося измерению заболевания следующие: КТ (с толщиной среза 5 мм) ≥ 10 мм --> самый длинный диаметр; Лимфатические узлы по данным компьютерной томографии ≥ 15 мм --> измеряются по короткой оси
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1.
• Предшествующая терапия

Системная терапия:

0-1 предшествующий режим цитотоксической химиотерапии в условиях КРРПЖ разрешен.

Гормональная терапия:

• Пациенты должны быть устойчивы к кастрации.
• Были неудачи/прогресс на предшествующем абиратероне и/или энзалутамиде.
• Пациенты должны прекратить прием антиандрогенов не менее чем за 4 недели до включения в исследование (не менее 6 недель для бикалутамида).

Другая терапия:

Допустимо предварительное лечение другими агентами, такими как тирозинкиназа или другие таргетные агенты.

• Системные кортикостероиды разрешены в дозе, эквивалентной ≤10 мг преднизона в день, и разрешены только по причинам, не связанным с лечением рака предстательной железы (например, усталость, анорексия и т. д.); актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) разрешены.
• Бисфосфонаты/деносумаб разрешены для лечения гиперкальциемии, остеопороза и нарушений со стороны скелета.

Иммунотерапия:

Пациенты, возможно, ранее не получали ингибиторы иммунных контрольных точек (анти-PDL1 и анти-CTL-4). Допустимы вакцины и лечение онколитическими вирусами.

Пациенты должны оправиться от всех обратимых токсических явлений, связанных с предшествующей системной терапией (химиотерапия и гормональная терапия), и иметь адекватное вымывание, как указано ниже:

Самая длинная из следующих:

• Две недели;
• Более длительный из 30 дней или 5 периодов полураспада для исследуемых агентов;
• Стандартная продолжительность цикла стандартной терапии.

Радиация:

Допускается предварительное внешнее лучевое облучение или радий-223 при условии, что между последней дозой облучения и датой рандомизации прошло не менее 28 дней (4 недели). Исключения могут быть сделаны для низкодозной немиелосупрессивной лучевой терапии после консультации с CCTG. Сопутствующая лучевая терапия не допускается. Приор стронций-89 ни в коем случае не допускается

Предыдущая операция:

Предшествующая серьезная операция разрешена при условии, что между любой серьезной операцией и датой рандомизации прошло не менее 28 дней (4 недели) и произошло заживление раны.

• Лабораторные требования (должны быть выполнены в течение 7 дней до рандомизации):

Абс Нейтрофилы ≥ 1,5 x 10^9/л Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л Гемоглобин ≥ 90 г/л Билирубин ≤ 1,5 x ВГН АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН ≤ 5,0 ВГН (при метастазах в печени) Креатинин сыворотки < 1,25 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин.

• Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы дурвалумаба и тремелимумаба или в течение 3 месяцев после последней дозы монотерапии дурвалумабом. Женские партнеры субъекта мужского пола должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода.
• Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы дурвалумаба и тремелимумаба или в течение 3 месяцев после приема последней дозы дурвалумаба отдельно.
• Субъектам не следует сдавать кровь во время участия в этом исследовании или в течение как минимум 90 дней после последней инфузии дурвалумаба или тремелимумаба.
• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент должен подписать форму согласия до регистрации в испытании, чтобы документально подтвердить свою готовность участвовать. Пациенты, которые не могут дать информированное согласие (т. психически недееспособные пациенты или физически недееспособные, такие как коматозные пациенты) не должны привлекаться к участию в исследовании. Пациенты, дееспособные, но физически неспособные подписать форму согласия, могут получить документ, подписанный их ближайшим родственником или законным опекуном. Каждому пациенту будет предоставлено полное объяснение исследования, прежде чем будет запрошено согласие.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре. Это означает, что должны быть разумные географические ограничения (например: 1,5 часа езды) для пациентов, рассматриваемых для участия в этом исследовании. Город проживания пациента может потребоваться для проверки их географической близости. Исследователи должны удостовериться, что пациенты, зарегистрированные в этом испытании, будут доступны для получения полной документации о лечении, нежелательных явлениях и последующем наблюдении.
• Пациенты должны согласиться вернуться в свое учреждение первичной медико-санитарной помощи в связи с любыми нежелательными явлениями, которые могут возникнуть в ходе исследования.
• В соответствии с политикой CCTG лечение по протоколу должно начинаться в течение 5 рабочих дней после рандомизации пациентов.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, требующие сопутствующей противоопухолевой терапии.
• Пациенты с метастазами в головной мозг не подходят.

• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит, за исключением дивертикулеза, глютеновой болезни или других серьезных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с диареей), системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др. ., в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с алопецией.
  • Пациенты с болезнью Грейвса, витилиго или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилизируется при заместительной гормональной терапии.
• Первичный иммунодефицит в анамнезе, аллогенная трансплантация органов в анамнезе, которая требует терапевтической иммуносупрессии и использования иммунодепрессантов в течение 28 дней после рандомизации, или наличие в анамнезе тяжелой (3 или 4 степени) иммуноопосредованной токсичности от другой иммунотерапии или инфузионной реакции ≥ 3 степени .
• Живая аттенуированная вакцинация проводится в течение 30 дней до рандомизации или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
• История гиперчувствительности к дурвалумабу или тремелимумабу или любому вспомогательному веществу. Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб или анти-CTLA4, включая тремелимумаб.
• Пациенты, перенесшие нелеченые и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания и/или имеющие симптоматическую сердечную дисфункцию (нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение предыдущего года или сердечные желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения, наличие в анамнезе дефектов атриовентрикулярной проводимости 2-й или 3-й степени). Пациенты со значительным сердечным анамнезом, даже при условии контроля, должны иметь ФВ ЛЖ ≥ 50%.
• Параллельное лечение другими исследуемыми препаратами или противораковой терапией (за исключением ЛГРГ у пациентов, не кастрированных хирургическим путем).

• Пациенты с серьезными заболеваниями или заболеваниями, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом (включая введение кортикостероидов) или подвергают пациента риску. Это включает, но не ограничивается:

  • Наличие в анамнезе значительного неврологического или психического расстройства, которое может повлиять на возможность получения согласия или ограничить соблюдение требований исследования.
  • Активная инфекция, требующая системной терапии; (включая любого пациента с активным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), туберкулезом или любой инфекцией, требующей системной терапии).
  • Активная язвенная болезнь или гастрит.
  • Пневмонит.