Durvalumab met of zonder tremelimumab bij uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat hebben dat castratieresistent is.
• Ziekteprogressie zoals gedefinieerd als één of beide van de volgende: PSA-progressie: een stijgende PSA met 2 opeenvolgende stijgingen boven een referentiewaarde (niet noodzakelijkerwijs opeenvolgend), gemeten met een tussenpoos van minimaal één week. De PSA die progressie bevestigt, moet een waarde hebben van ≥ 2 ng/ml (ug/L).

OF Objectieve vooruitgang:

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Criteria voor botprogressie
• Patiënten moeten chirurgisch of medisch gecastreerd zijn, met een testosteronspiegel van < 50 ng/dL (< 1,7 nM). Patiënten die geen orchidectomie hebben ondergaan, moeten de LHRH-therapie gedurende het onderzoek voortzetten (of herstarten indien eerder stopgezet).
• Alle patiënten moeten een tumorblokkade van hun primaire of gemetastaseerde tumor beschikbaar hebben en toestemming hebben gegeven om de blok-/recent gesneden objectglaasjes vrij te geven voor correlatieve analyses en het centrum/de patholoog moet hebben ingestemd met de indiening van het/de specimen(s). De plaats van de geplande biopsie mag niet de meetbare laesie zijn.
• Aanwezigheid van klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekte. Alle radiologische onderzoeken moeten worden uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie (binnen 35 dagen indien negatief).
• Alle patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1, die niet de plaats is geweest van de door het protocol voorgeschreven biopsie. De criteria voor het definiëren van meetbare ziekte zijn als volgt: CT-scan (met plakdikte van 5 mm) ≥ 10 mm --> langste diameter; Lymfeklieren bij CT-scan ≥ 15 mm --> gemeten in korte as
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
• Voorafgaande therapie

Systemische therapie:

0-1 voorafgaand regime van cytotoxische chemotherapie in de CRPC-setting is toegestaan.

Hormonale therapie:

• Patiënten moeten castratieresistent zijn.
• Hebben gefaald/vooruitgang geboekt met eerdere abirateron en/of enzalutamide.
• Patiënten moeten de behandeling met anti-androgenen gedurende ten minste 4 weken vóór deelname aan de studie hebben gestaakt (ten minste 6 weken voor bicalutamide).

Andere therapie:

Voorafgaande behandeling met andere middelen, zoals tyrosinekinase of andere gerichte middelen is toegestaan.

• Systemische corticosteroïden zijn toegestaan ​​in een dosis gelijk aan ≤10 mg prednison per dag en zijn alleen toegestaan ​​om andere redenen dan de behandeling van prostaatkanker (bijv.: vermoeidheid, anorexia, enz.); actuele toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan.
• Bisfosfonaten/denosumab zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypercalciëmie, osteoporose en skeletaandoeningen.

Immunotherapie:

Patiënten hebben mogelijk niet eerder immuuncontrolepuntremmers gekregen (anti-PDL1 en anti-CTL-4). Vaccins en behandeling met oncolytische virussen zijn toegestaan.

Patiënten moeten hersteld zijn van alle reversibele toxiciteit die verband houdt met eerdere systemische therapie (chemotherapie en hormoontherapie) en moeten als volgt voldoende wash-out hebben:

Langste van een van de volgende:

• Twee weken;
• De langste van 30 dagen of 5 halfwaardetijden voor onderzoeksagentia;
• Standaard cyclusduur van standaard therapieën.

Straling:

Voorafgaande uitwendige bestraling of radium-223 is toegestaan ​​mits er minimaal 28 dagen (4 weken) zijn verstreken tussen de laatste bestralingsdosis en de datum van randomisatie. Voor laaggedoseerde niet-myelosuppressieve radiotherapie kan na overleg met CCTG een uitzondering worden gemaakt. Gelijktijdige radiotherapie is niet toegestaan. Eerder strontium-89 is op geen enkel moment toegestaan

Voorafgaande operatie:

Voorafgaande grote operaties zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat er minimaal 28 dagen (4 weken) zijn verstreken tussen een grote operatie en de datum van randomisatie, en dat wondgenezing heeft plaatsgevonden.

• Laboratoriumvereisten (moet worden gedaan binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie):

Abs Neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobine ≥ 90 g/L Bilirubine ≤ 1,5 x ULN AST en ALT ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 ULN (als patiënt levermets heeft) Serumcreatinine < 1,25 x ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min

• Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab, of gedurende 3 maanden na de laatste dosis durvalumab alleen, een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken. Vrouwelijke partners van een mannelijke proefpersoon moeten gedurende deze periode een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
• Mannelijke patiënten dienen ook af te zien van het doneren van sperma tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab of gedurende 3 maanden na de laatste dosis durvalumab alleen.
• Proefpersonen mogen tijdens hun deelname aan dit onderzoek geen bloed doneren, of gedurende ten minste 90 dagen na de laatste infusie van durvalumab of tremelimumab.
• Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten. Elke patiënt moet een toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek om zijn bereidheid om deel te nemen te documenteren. Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven (d.w.z. geestelijk incompetente patiënten, of fysiek gehandicapte patiënten zoals comateuze patiënten) mogen niet worden gerekruteerd voor het onderzoek. Patiënten die bekwaam maar fysiek niet in staat zijn om het toestemmingsformulier te ondertekenen, kunnen het document laten ondertekenen door hun naaste familielid of wettelijke voogd. Elke patiënt krijgt een volledige uitleg van het onderzoek voordat toestemming wordt gevraagd.
• Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up. Patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, moeten in het deelnemende centrum worden behandeld en gevolgd. Dit houdt in dat er redelijke geografische grenzen moeten zijn (bijvoorbeeld: 1 ½ uur rijden) voor patiënten die in aanmerking komen voor deze studie. De woonplaats van de patiënt kan nodig zijn om hun geografische nabijheid te verifiëren. Onderzoekers moeten zich ervan verzekeren dat de patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, beschikbaar zullen zijn voor volledige documentatie van de behandeling, bijwerkingen en follow-up.
• Patiënten moeten ermee instemmen om terug te keren naar hun primaire zorginstelling voor eventuele bijwerkingen die zich in de loop van het onderzoek kunnen voordoen.
• In overeenstemming met het CCTG-beleid moet de protocolbehandeling binnen 5 werkdagen na randomisatie van de patiënt beginnen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten die gelijktijdige antikankertherapie nodig hebben.
• Patiënten met hersenmetastasen komen niet in aanmerking.

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (inclusief inflammatoire darmziekte (bijv. colitis of de ziekte van Crohn), diverticulitis met uitzondering van diverticulose, coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis), reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz. ., in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met alopecia.
  • Patiënten met de ziekte van Grave, vitiligo of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar).
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, geschiedenis van allogene orgaantransplantatie die therapeutische immunosuppressie vereist en het gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen na randomisatie of een voorgeschiedenis van ernstige (graad 3 of 4) immuungemedieerde toxiciteit van andere immuuntherapie of graad ≥ 3 infusiereactie .
• Levend verzwakte vaccinatie toegediend binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie of binnen 30 dagen na toediening van durvalumab.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab of tremelimumab of een van de hulpstoffen. Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab of een anti-CTLA4, inclusief tremelimumab.
• Patiënten die onbehandelde en/of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen hebben gehad en/of symptomatische cardiale disfunctie hebben (instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct in het afgelopen jaar of cardiale ventriculaire aritmieën die medicatie vereisen, voorgeschiedenis van 2e of 3e graads atrioventriculaire geleidingsdefecten). Patiënten met een significante cardiale voorgeschiedenis, zelfs als ze onder controle zijn, moeten een LVEF ≥ 50% hebben.
• Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen in onderzoek of antikankertherapie (behalve LHRH bij patiënten die niet chirurgisch gecastreerd zijn).

• Patiënten met ernstige ziekten of medische aandoeningen waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld (inclusief toediening van corticosteroïden), of die de patiënt in gevaar zouden brengen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

  • Geschiedenis van een significante neurologische of psychiatrische stoornis die het vermogen om toestemming te verkrijgen zou belemmeren of de naleving van de studievereisten zou beperken.
  • Actieve infectie die systemische therapie vereist; (inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij actieve hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of tuberculose heeft of een infectie die systemische therapie vereist).
  • Actieve maagzweer of gastritis.
  • Longontsteking.