Durvalumab con o sin tremelimumab en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente que sea resistente a la castración.
• Progresión de la enfermedad definida como uno o ambos de los siguientes: Progresión del PSA: un aumento del PSA con 2 aumentos posteriores por encima de un valor de referencia (no necesariamente consecutivos), medido con un mínimo de una semana de diferencia. El PSA que confirma progresión debe tener un valor ≥ 2 ng/ml (ug/L).

O Progresión de objetivos:

• RECUERDA 1.1
• PCWG 3 Criterios para la progresión ósea
• Los pacientes deben ser castrados quirúrgica o médicamente, con niveles de testosterona de < 50 ng/dL (< 1,7 nM). Los pacientes que no se hayan sometido a una orquiectomía deben continuar (o reiniciar si se interrumpió previamente) la terapia con LHRH durante todo el estudio.
• Todos los pacientes deben tener disponible un bloque tumoral de su tumor primario o metastásico y dar su consentimiento para liberar el bloque/los portaobjetos recién cortados para los análisis correlativos y el centro/patólogo debe haber aceptado el envío de la(s) muestra(s). El sitio de la biopsia planificada no debe ser la lesión medible.
• Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización (dentro de los 35 días si es negativo).
• Todos los pacientes deben tener al menos una lesión medible según lo definido por RECIST 1.1 que no haya sido el sitio de la biopsia ordenada por el protocolo. Los criterios para definir una enfermedad medible son los siguientes: tomografía computarizada (con un grosor de corte de 5 mm) ≥ 10 mm --> diámetro más largo; Ganglios por TAC ≥ 15 mm --> medidos en eje corto
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG 0 o 1.
• Terapia previa

Terapia Sistémica:

Se permite 0-1 régimen previo de quimioterapia citotóxica en el entorno de CRPC.

Terapia hormonal:

• Los pacientes deben ser resistentes a la castración.
• Han fracasado/progresado con abiraterona y/o enzalutamida anteriores.
• Los pacientes deben haber suspendido los antiandrógenos durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio (al menos 6 semanas para bicalutamida).

Otra terapia:

Se permite el tratamiento previo con otros agentes, como tirosina quinasa u otros agentes dirigidos.

• Los corticosteroides sistémicos están permitidos en una dosis equivalente a ≤10 mg de prednisona al día y solo están permitidos por razones distintas al tratamiento del cáncer de próstata (p. ej., fatiga, anorexia, etc.); aplicaciones tópicas (por ej. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidos.
• Los bisfosfonatos/denosumab están permitidos para el tratamiento de hipercalcemia, osteoporosis y eventos relacionados con el esqueleto.

Inmunoterapia:

Es posible que los pacientes no hayan recibido antes inhibidores de puntos de control inmunitarios (anti PDL1 y anti CTL-4). Se permiten las vacunas y el tratamiento con virus oncolíticos.

Los pacientes deben haberse recuperado de toda la toxicidad reversible relacionada con la terapia sistémica previa (quimioterapia y hormonas) y tener un lavado adecuado de la siguiente manera:

El más largo de uno de los siguientes:

• Dos semanas;
• El mayor de 30 días o 5 vidas medias para agentes en investigación;
• Duración del ciclo estándar de las terapias estándar.

Radiación:

Se permite la radiación externa previa o radio-223 siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre la última dosis de radiación y la fecha de aleatorización. Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja después de consultar con CCTG. No se permite la radioterapia concurrente. No se permite el estroncio-89 previo en ningún momento

Cirugía previa:

Se permite una cirugía mayor previa siempre que haya transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre cualquier cirugía mayor y la fecha de aleatorización, y que haya cicatrizado la herida.

• Requisitos de laboratorio (deben realizarse dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización):

Abs Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN AST y ALT ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 ULN (si el paciente tiene metástasis hepáticas) Creatinina sérica < 1,25 x ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min

• Los pacientes masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar condón masculino más espermicida durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de durvalumab y tremelimumab, o durante 3 meses después de la última dosis de durvalumab solo. Las parejas femeninas de un sujeto masculino deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período.
• Los pacientes varones también deben abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de durvalumab y tremelimumab o durante los 3 meses posteriores a la última dosis de durvalumab solo.
• Los sujetos no deben donar sangre mientras participen en este estudio o durante al menos 90 días después de la última infusión de durvalumab o tremelimumab.
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar. Pacientes que no pueden dar su consentimiento informado (es decir, pacientes mentalmente incompetentes, o aquellos físicamente incapacitados como pacientes comatosos) no deben ser reclutados en el estudio. Los pacientes competentes pero físicamente incapaces de firmar el formulario de consentimiento pueden hacer que el documento sea firmado por su pariente más cercano o tutor legal. Cada paciente recibirá una explicación completa del estudio antes de solicitar el consentimiento.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables (por ejemplo: 1 hora y media de distancia en automóvil) para los pacientes que se consideran para este ensayo. Es posible que se requiera la ciudad de residencia del paciente para verificar su proximidad geográfica. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes registrados en este ensayo estarán disponibles para la documentación completa del tratamiento, los eventos adversos y el seguimiento.
• Los pacientes deben aceptar regresar a su centro de atención primaria por cualquier evento adverso que pueda ocurrir durante el transcurso del ensayo.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 5 días hábiles posteriores a la aleatorización del paciente.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas que requieren terapia anticancerosa concurrente.
• Los pacientes con metástasis cerebrales no son elegibles.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis a excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca u otras afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas a diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc. ., dentro de los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con alopecia.
  • Pacientes con enfermedad de Grave, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante alogénico de órganos que requieren inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización o antecedentes de toxicidad inmunomediada grave (grado 3 o 4) de otra inmunoterapia o reacción a la infusión de grado ≥ 3 .
• Vacunación viva atenuada administrada dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab o a algún excipiente. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab.
• Pacientes que hayan experimentado condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o que presenten disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el último año o arritmias ventriculares cardíacas que requieran medicación, antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado). Los pacientes con antecedentes cardíacos significativos, incluso si están controlados, deben tener una FEVI ≥ 50%.
• Tratamiento concurrente con otros fármacos en investigación o terapia contra el cáncer (excepto LHRH en pacientes no castrados quirúrgicamente).

• Pacientes con enfermedades graves o condiciones médicas que no permitirían que el paciente fuera manejado de acuerdo con el protocolo (incluida la administración de corticosteroides), o que pusieran al paciente en riesgo. Esto incluye pero no se limita a:

  • Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que afectarían la capacidad de obtener el consentimiento o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Infección activa que requiere terapia sistémica; (incluyendo cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B activa, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o tuberculosis o cualquier infección que requiera terapia sistémica).
  • Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis.
  • Neumonitis.