Durvalumab 联合或不联合 Tremelimumab 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的去势抵抗性前列腺腺癌。
• 疾病进展定义为以下一项或两项： PSA 进展：PSA 上升且随后两次上升超过参考值（不一定连续），测量间隔至少一周。 确认进展的 PSA 值必须≥ 2 ng/ml (ug/L)。

或目标进展：

• RECIST 1.1
• PCWG 3 骨进展标准
• 患者必须通过手术或药物阉割，睾酮水平 < 50 ng/dL (< 1.7 nM)。 未接受睾丸切除术的患者必须在整个研究过程中继续（如果先前已停止则重新开始）LHRH 治疗。
• 所有患者都必须有原发性或转移性肿瘤的肿瘤块，并同意释放块/最近切割的载玻片进行相关分析，并且中心/病理学家必须同意提交标本。 计划的活检部位不得是可测量的病变。
• 存在临床和/或放射学记录的疾病。 所有放射学研究必须在随机分组前 28 天内进行（如果阴性则在 35 天内）。
• 所有患者必须至少有一个 RECIST 1.1 定义的可测量病变，该病变不是方案规定的活检部位。 定义可测量病灶的标准如下：CT扫描（层厚5mm）≥10mm-->最长径；通过 CT 扫描淋巴结 ≥ 15 mm --> 以短轴测量
• 患者必须年满 18 岁。
• ECOG 体能状态 0 或 1。
• 事先治疗

全身治疗：

允许在 CRPC 环境中进行 0-1 次细胞毒性化疗。

荷尔蒙疗法：

• 患者必须具有去势抵抗力。
• 在之前的阿比特龙和/或恩杂鲁胺上失败/取得进展。
• 患者必须在进入研究前至少停用抗雄激素药物 4 周（比卡鲁胺至少停用 6 周）。

其他疗法：

允许事先使用其他药物（例如酪氨酸激酶或其他靶向药物）进行治疗。

• 允许全身性皮质类固醇的剂量相当于每天 ≤ 10 mg 泼尼松，并且仅允许用于前列腺癌治疗以外的原因（例如：疲劳、厌食等）；局部应用（例如 皮疹），吸入喷雾剂（例如 阻塞性气道疾病）、眼药水或局部注射（例如 关节内）是允许的。
• 双膦酸盐/狄诺塞麦被允许用于治疗高钙血症、骨质疏松症和骨骼相关事件。

免疫疗法：

患者之前可能未接受过免疫检查点抑制剂（抗 PDL1 和抗 CTL-4）。 疫苗和溶瘤病毒治疗是允许的。

患者必须已从与先前全身治疗（化疗和激素）相关的所有可逆毒性中恢复过来，并按如下方式进行充分清除：

最长的以下之一：

• 两周；
• 研究药物的 30 天或 5 个半衰期中较长的一个；
• 标准疗法的标准周期长度。

辐射：

如果在最后一次辐射剂量和随机化日期之间至少间隔了 28 天（4 周），则允许事先进行外部束辐射或镭 223。 在咨询 CCTG 后，低剂量非骨髓抑制性放疗可能会例外。 不允许同时放疗。 不允许在任何时候使用锶 89

手术前：

如果任何大手术与随机化日期之间至少间隔 28 天（4 周）并且伤口已经愈合，则允许之前进行过大手术。

• 实验室要求（必须在随机分组前 7 天内完成）：

Abs 中性粒细胞 ≥ 1.5 x 10^9/L 血小板 ≥ 100 x 10^9/L 血红蛋白 ≥ 90 g/L 胆红素 ≤ 1.5 x ULN AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN ≤ 5.0 ULN（如果患者有肝脏代谢物） 血清肌酐 < 1.25 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 40mL/min

• 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性患者必须在研究期间使用男用避孕套加杀精子剂，并在最后一剂 durvalumab 和 tremelimumab 后 6 个月内使用，或在最后一剂单独的 durvalumab 后 3 个月内使用。 在此期间，男性受试者的女性伴侣必须使用高效的避孕方法。
• 男性患者在研究期间以及末次服用 durvalumab 和 tremelimumab 后的 6 个月内或末次单独服用 durvalumab 后的 3 个月内也应避免捐献精子。
• 受试者在参与本研究期间或在最后一次输注 durvalumab 或 tremelimumab 后至少 90 天内不应献血。
• 必须根据适用的当地和监管要求适当获得患者同意。 每位患者必须在参加试验前签署同意书，以证明他们愿意参与。 无法给予知情同意的患者（即 精神上无能力的患者，或身体无行为能力的患者，如昏迷患者）不得被招募到研究中。 有能力但身体无法签署同意书的患者可以让其最近的亲属或法定监护人在文件上签字。 在请求同意之前，将向每位患者提供对研究的完整解释。
• 患者必须易于接受治疗和跟进。 在该试验中注册的患者必须在参与中心接受治疗和随访。 这意味着必须对考虑参加此试验的患者设置合理的地理限制（例如：1.5 小时的车程）。 可能需要患者的居住城市来验证他们的地理邻近性。 研究者必须向自己保证，在该试验中登记的患者将可用于治疗、不良事件和随访的完整记录。
• 对于试验过程中可能发生的任何不良事件，患者必须同意返回其初级保健机构。
• 根据 CCTG 政策，协议治疗将在患者随机化后的 5 个工作日内开始。

排除标准：

• 有其他恶性肿瘤病史需要同时进行抗癌治疗的患者。
• 脑转移患者不符合条件。

• 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病（例如 结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性疾病）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎）、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等., 在开始治疗前的过去 3 年内。 以下是此标准的例外情况：

  • 脱发患者。
  • 不需要全身治疗的格雷夫氏病、白斑病或银屑病患者（最近 2 年内）。
  • 甲状腺功能减退症患者（例如 继桥本综合症后）激素替代治疗稳定。
• 原发性免疫缺陷病史、需要治疗性免疫抑制的同种异体器官移植病史和随机分组后 28 天内使用免疫抑制剂的病史，或其他免疫疗法引起的严重（3 级或 4 级）免疫介导毒性或 ≥ 3 级输注反应的既往病史.
• 在随机分组前 30 天内或接受 durvalumab 后 30 天内接种减毒活疫苗。
• 对度伐单抗或曲美木单抗或任何赋形剂过敏史。 任何先前使用 PD1 或 PD-L1 抑制剂治疗，包括 durvalumab 或抗 CTLA4，包括 tremelimumab。
• 经历过未经治疗和/或不受控制的心血管疾病和/或有症状性心功能障碍（不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、前一年内心肌梗死或需要药物治疗的心室性心律失常、2 度或 3 度房室传导缺陷病史）的患者。 有明显心脏病史的患者，即使得到控制，其 LVEF 也应≥ 50%。
• 与其他研究药物或抗癌疗法同时治疗（未手术去势患者的 LHRH 除外）。

• 患有严重疾病或医疗状况的患者不允许根据方案（包括皮质类固醇给药）对患者进行管理，或者会使患者处于危险之中。 这包括但不限于：

  • 严重神经或精神疾病的病史会损害获得同意的能力或限制对研究要求的遵守。
  • 需要全身治疗的活动性感染； （包括任何已知患有活动性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或肺结核或任何需要全身治疗的感染的患者）。
  • 活动性消化性溃疡病或胃炎。
  • 肺炎。