Durvalumab con o senza Tremelimumab nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma della prostata istologicamente confermato resistente alla castrazione.
• Progressione della malattia definita come uno o entrambi i seguenti: Progressione del PSA: un aumento del PSA con 2 successivi aumenti rispetto a un valore di riferimento (non necessariamente consecutivamente), misurati a distanza di almeno una settimana. Il PSA che conferma la progressione deve avere un valore ≥ 2 ng/ml (ug/L).

O Progressione oggettiva:

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Criteri per la progressione ossea
• I pazienti devono essere sottoposti a castrazione chirurgica o medica, con livelli di testosterone < 50 ng/dL (< 1,7 nM). I pazienti che non sono stati sottoposti a orchiectomia devono continuare (o riprendere se precedentemente interrotto) la terapia con LHRH durante lo studio.
• Tutti i pazienti devono avere a disposizione un blocco tumorale del loro tumore primario o metastatico e acconsentire al rilascio del blocco/dei vetrini tagliati di recente per le analisi correlate e il centro/patologo deve aver acconsentito all'invio dei campioni. Il sito della biopsia pianificata non deve essere la lesione misurabile.
• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della randomizzazione (entro 35 giorni se negativi).
• Tutti i pazienti devono avere almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1 che non è stata la sede della biopsia richiesta dal protocollo. I criteri per definire la malattia misurabile sono i seguenti: TAC (con spessore della sezione di 5 mm) ≥ 10 mm --> diametro più lungo; Linfonodi alla TAC ≥ 15 mm --> misurati in asse corto
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG 0 o 1.
• Terapia precedente

Terapia sistemica:

È consentito 0-1 precedente regime di chemioterapia citotossica nell'impostazione CRPC.

Terapia ormonale:

• I pazienti devono essere resistenti alla castrazione.
• Fallimento/progressione con precedente abiraterone e/o enzalutamide.
• I pazienti devono aver interrotto gli anti-androgeni per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (almeno 6 settimane per bicalutamide).

Altra terapia:

È consentito un precedente trattamento con altri agenti, come la tirosina chinasi o altri agenti mirati.

• I corticosteroidi sistemici sono consentiti a una dose equivalente a ≤10 mg di prednisone al giorno e sono consentiti solo per motivi diversi dal trattamento del cancro alla prostata (es: affaticamento, anoressia, ecc.); applicazioni topiche (es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti.
• I bifosfonati/denosumab sono consentiti per il trattamento dell'ipercalcemia, dell'osteoporosi e degli eventi scheletrici.

Immunoterapia:

I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza inibitori del check point immunitario (anti PDL1 e anti CTL-4). Sono consentiti i vaccini e il trattamento con virus oncolitici.

I pazienti devono essersi ripresi da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente terapia sistemica (chemioterapia e ormone) e avere un adeguato washout come segue:

Il più lungo di uno dei seguenti:

• Due settimane;
• Il più lungo di 30 giorni o 5 emivite per gli agenti sperimentali;
• Durata del ciclo standard delle terapie standard.

Radiazione:

È consentita una precedente radioterapia esterna o radio-223 a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazioni e la data della randomizzazione. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio previa consultazione con il CCTG. La radioterapia concomitante non è consentita. Lo stronzio-89 precedente in qualsiasi momento non è consentito

Chirurgia precedente:

È consentito un precedente intervento chirurgico importante a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di randomizzazione e che si sia verificata la guarigione della ferita.

• Requisiti di laboratorio (devono essere eseguiti entro 7 giorni prima della randomizzazione):

Abs Neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L Piastrine ≥ 100 x 10^9/L Emoglobina ≥ 90 g/L Bilirubina ≤ 1,5 x ULN AST e ALT ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 ULN (se il paziente ha problemi di fegato) Creatinina sierica < 1,25 x ULN o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min

• I pazienti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono usare il preservativo maschile più spermicida durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab e tremelimumab, o per 3 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab da solo. Le partner di sesso femminile di un soggetto di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto questo periodo.
• I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab e tremelimumab o per 3 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab da solo.
• I soggetti non devono donare sangue durante la partecipazione a questo studio o per almeno 90 giorni dopo l'ultima infusione di durvalumab o tremelimumab.
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'arruolamento nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare. Pazienti che non possono dare il consenso informato (es. i pazienti mentalmente incompetenti o quelli fisicamente incapaci come i pazienti in coma) non devono essere reclutati nello studio. I pazienti competenti ma fisicamente impossibilitati a firmare il modulo di consenso possono far firmare il documento dal parente più stretto o dal tutore legale. Ad ogni paziente verrà fornita una spiegazione completa dello studio prima che venga richiesto il consenso.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio. Potrebbe essere richiesta la città di residenza del paziente per verificarne la vicinanza geografica. Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti registrati in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, degli eventi avversi e del follow-up.
• I pazienti devono accettare di tornare alla loro struttura di cure primarie per eventuali eventi avversi che possono verificarsi nel corso della sperimentazione.
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 5 giorni lavorativi dalla randomizzazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni che richiedono una terapia antitumorale concomitante.
• I pazienti con metastasi cerebrali non sono ammissibili.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite o morbo di Crohn), diverticolite ad eccezione di diverticolosi, celiachia o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc. ., negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con alopecia.
  • Pazienti con malattia di Grave, vitiligine o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale.
• Storia di immunodeficienza primaria, storia di trapianto d'organo allogenico che richiede immunosoppressione terapeutica e uso di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dalla randomizzazione o precedente storia di tossicità immuno-mediata grave (grado 3 o 4) da altra terapia immunitaria o reazione all'infusione di grado ≥ 3 .
• Vaccinazione viva attenuata somministrata entro 30 giorni prima della randomizzazione o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o tremelimumab o qualsiasi eccipiente. Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab o un anti-CTLA4, incluso tremelimumab.
• Pazienti che hanno manifestato condizioni cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o presentano disfunzione cardiaca sintomatica (angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico nell'anno precedente o aritmie cardiache ventricolari che richiedono terapia, anamnesi di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado). I pazienti con una storia cardiaca significativa, anche se controllati, dovrebbero avere una LVEF ≥ 50%.
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o terapia antitumorale (eccetto LHRH in pazienti non castrati chirurgicamente).

• Pazienti con malattie gravi o condizioni mediche che non consentirebbero al paziente di essere gestito secondo il protocollo (inclusa la somministrazione di corticosteroidi) o metterebbero il paziente a rischio. Questo include ma non è limitato a:

  • Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi che comprometterebbero la capacità di ottenere il consenso o limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
  • Infezione attiva che richiede una terapia sistemica; (incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B attiva, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la tubercolosi o qualsiasi infezione che richieda una terapia sistemica).
  • Ulcera peptica attiva o gastrite.
  • Polmonite.