Durvalumabe com ou sem Tremelimumabe em câncer de próstata metastático resistente à castração

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente e resistente à castração.
• Progressão da doença definida como um ou ambos dos seguintes: Progressão do PSA: Um aumento do PSA com 2 aumentos subsequentes acima de um valor de referência (não necessariamente consecutivamente), medido com intervalo mínimo de uma semana. O PSA que confirma a progressão deve ter um valor ≥ 2 ng/ml (ug/L).

OU Progressão objetiva:

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Critérios para progressão óssea
• Os pacientes devem ser castrados cirurgicamente ou clinicamente, com níveis de testosterona < 50 ng/dL (< 1,7 nM). Os pacientes que não foram submetidos à orquiectomia devem continuar (ou reiniciar se previamente descontinuados) a terapia com LHRH durante todo o estudo.
• Todos os pacientes devem ter um bloco tumoral de seu tumor primário ou metastático disponível e consentir em liberar o bloco/lâminas recentemente cortadas para análises correlativas e o centro/patologista deve ter concordado com o envio da(s) amostra(s). O local da biópsia planejada não deve ser a lesão mensurável.
• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados dentro de 28 dias antes da randomização (dentro de 35 dias se forem negativos).
• Todos os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1, que não tenha sido o local da biópsia obrigatória do protocolo. Os critérios para definir doença mensurável são os seguintes: tomografia computadorizada (com espessura de corte de 5 mm) ≥ 10 mm --> maior diâmetro; Linfonodos por tomografia computadorizada ≥ 15 mm --> medidos no eixo curto
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
• Terapia Prévia

Terapia Sistêmica:

0-1 regime prévio de quimioterapia citotóxica no cenário CRPC é permitido.

Terapia Hormonal:

• Os pacientes devem ser resistentes à castração.
• Falhou/progrediu com abiraterona e/ou enzalutamida anteriores.
• Os pacientes devem ter descontinuado os antiandrogênicos por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo (pelo menos 6 semanas para bicalutamida).

Outra terapia:

O tratamento prévio com outros agentes, como tirosina quinase ou outros agentes direcionados, é permitido.

• Corticosteroides sistêmicos são permitidos em dose equivalente a ≤10 mg de prednisona por dia e somente são permitidos por outros motivos que não o tratamento do câncer de próstata (ex: fadiga, anorexia, etc); aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos.
• Bisfosfonatos/denosumabe são permitidos para tratamento de hipercalcemia, osteoporose e eventos relacionados ao esqueleto.

Imunoterapia:

Os pacientes podem não ter recebido anteriormente inibidores do ponto de controle imunológico (anti PDL1 e anti CTL-4). Vacinas e tratamento com vírus oncolíticos são permitidos.

Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à terapia sistêmica anterior (quimioterapia e hormônio) e ter uma lavagem adequada da seguinte forma:

Mais longo de um dos seguintes:

• Duas semanas;
• O mais longo de 30 dias ou 5 meias-vidas para agentes experimentais;
• Duração do ciclo padrão de terapias padrão.

Radiação:

A radiação anterior por feixe externo ou rádio-223 é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data da randomização. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com CCTG. A radioterapia concomitante não é permitida. O estrôncio-89 anterior a qualquer momento não é permitido

Cirurgia Prévia:

Cirurgia de grande porte prévia é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre qualquer cirurgia de grande porte e a data de randomização, e que a cicatrização da ferida tenha ocorrido.

• Requisitos de laboratório (deve ser feito dentro de 7 dias antes da randomização):

Abs Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN AST e ALT ≤ 2,5 x LSN ≤ 5,0 LSN (se o paciente tiver fígado mets) Creatinina sérica < 1,25 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 40mL/min

• Pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida durante o estudo e por 6 meses após a última dose de durvalumabe e tremelimumabe, ou por 3 meses após a última dose de durvalumabe isoladamente. As parceiras de um sujeito do sexo masculino devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo esse período.
• Pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante o estudo e por 6 meses após a última dose de durvalumabe e tremelimumabe ou por 3 meses após a última dose de durvalumabe isoladamente.
• Os indivíduos não devem doar sangue durante a participação neste estudo, ou por pelo menos 90 dias após a última infusão de durvalumabe ou tremelimumabe.
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar. Pacientes que não podem dar consentimento informado (ou seja, pacientes mentalmente incompetentes ou fisicamente incapacitados, como pacientes em coma) não devem ser recrutados para o estudo. Pacientes competentes, mas fisicamente incapazes de assinar o formulário de consentimento, podem ter o documento assinado por seu parente mais próximo ou responsável legal. Cada paciente receberá uma explicação completa sobre o estudo antes de solicitar o consentimento.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo. A cidade de residência do paciente pode ser solicitada para verificar sua proximidade geográfica. Os investigadores devem assegurar-se de que os pacientes registrados neste estudo estarão disponíveis para documentação completa do tratamento, eventos adversos e acompanhamento.
• Os pacientes devem concordar em retornar às suas unidades de cuidados primários para quaisquer eventos adversos que possam ocorrer durante o estudo.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 5 dias úteis após a randomização do paciente.

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras doenças malignas que requerem terapia antineoplásica concomitante.
• Pacientes com metástases cerebrais não são elegíveis.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal (p. colite ou doença de Crohn), diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite), artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc. ., nos últimos 3 anos anteriores ao início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com alopecia.
  • Pacientes com doença de Graves, vitiligo ou psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos).
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal.
• História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão alogênico que requer imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores dentro de 28 dias após a randomização ou história prévia de toxicidade imunomediada grave (grau 3 ou 4) de outra terapia imunológica ou reação à infusão de grau ≥ 3 .
• Vacinação viva atenuada administrada dentro de 30 dias antes da randomização ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe.
• História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou tremelimumabe ou a qualquer excipiente. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou um anti-CTLA4, incluindo tremelimumabe.
• Pacientes que apresentaram condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou com disfunção cardíaca sintomática (angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio no ano anterior ou arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação, história de defeitos de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau). Pacientes com histórico cardíaco significativo, mesmo que controlados, devem apresentar FEVE ≥ 50%.
• Tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação ou terapia anticancerígena (exceto LHRH em pacientes não castrados cirurgicamente).

• Pacientes com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo (incluindo administração de corticosteroides) ou que colocariam o paciente em risco. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • História de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo que prejudique a capacidade de obter consentimento ou limite a conformidade com os requisitos do estudo.
  • Infecção ativa requerendo terapia sistêmica; (incluindo qualquer paciente com hepatite B ativa, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tuberculose ou qualquer infecção que requeira terapia sistêmica).
  • Úlcera péptica ativa ou gastrite.
  • Pneumonia.