Durwalumab z tremelimumabem lub bez w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego gruczolakoraka gruczołu krokowego, który jest oporny na kastrację.
• Progresja choroby zdefiniowana jako jedno lub oba z poniższych: Progresja PSA: Rosnący PSA z 2 kolejnymi wzrostami powyżej wartości referencyjnej (niekoniecznie kolejno), mierzonymi w odstępie co najmniej jednego tygodnia. PSA potwierdzające progresję musi mieć wartość ≥ 2 ng/ml (ug/l).

LUB Postęp celu:

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Kryteria progresji kości
• Pacjenci muszą być poddani chirurgicznej lub medycznej kastracji, a ich poziom testosteronu wynosi < 50 ng/dl (< 1,7 nM). Pacjenci, którzy nie przeszli orchiektomii, muszą kontynuować (lub wznowić, jeśli wcześniej przerwano) terapię LHRH przez cały okres badania.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć dostępny blok guza z guza pierwotnego lub przerzutowego i wyrazić zgodę na udostępnienie bloków/ostatnio wyciętych preparatów do analiz korelacyjnych, a ośrodek/patolog musi wyrazić zgodę na przedłożenie próbki(-ek). Miejsce planowanej biopsji nie może być zmianą mierzalną.
• Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie. Wszystkie badania radiologiczne należy wykonać w ciągu 28 dni przed randomizacją (w ciągu 35 dni, jeśli wynik jest ujemny).
• Wszyscy pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zdefiniowaną w RECIST 1.1, która nie była miejscem biopsji wymaganej w protokole. Kryteria definiujące mierzalną chorobę są następujące: tomografia komputerowa (przy grubości warstwy 5 mm) ≥ 10 mm --> najdłuższa średnica; Węzły chłonne w tomografii komputerowej ≥ 15 mm --> mierzone w osi krótkiej
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Wcześniejsza terapia

Terapia systemowa:

Dozwolony jest 0-1 wcześniejszy schemat chemioterapii cytotoksycznej w przypadku CRPC.

Terapia hormonalna:

• Pacjenci muszą być odporni na kastrację.
• Nie powiodło się/postępy na wcześniejszym abirateronie i/lub enzalutamidzie.
• Pacjenci muszą odstawić antyandrogeny na co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania (co najmniej 6 tygodni w przypadku bikalutamidu).

Inna terapia:

Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie innymi środkami, takimi jak kinaza tyrozynowa lub inne środki ukierunkowane.

• Kortykosteroidy ogólnoustrojowe są dozwolone w dawce równoważnej ≤10 mg prednizonu na dobę i są dozwolone tylko z powodów innych niż leczenie raka prostaty (np. zmęczenie, anoreksja itp.); zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone.
• Bisfosfoniany/denosumab są dozwolone w leczeniu hiperkalcemii, osteoporozy i zdarzeń związanych z układem kostnym.

Immunoterapia:

Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego (anty-PDL1 i anty-CTL-4). Dopuszczalne są szczepienia i leczenie wirusami onkolitycznymi.

Pacjenci muszą wyleczyć się ze wszystkich odwracalnych działań toksycznych związanych z wcześniejszą terapią ogólnoustrojową (chemioterapia i hormonoterapia) i mieć odpowiednie wypłukanie w następujący sposób:

Najdłuższy z następujących:

• Dwa tygodnie;
• Dłuższy z 30 dni lub 5 okresów półtrwania dla agentów badawczych;
• Standardowa długość cyklu standardowych terapii.

Promieniowanie:

Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie wiązką zewnętrzną lub radem-223, pod warunkiem że upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie) między ostatnią dawką promieniowania a datą randomizacji. Po konsultacji z CCTG można zrobić wyjątki dla niskodawkowej radioterapii niesupresyjnej. Jednoczesna radioterapia jest niedozwolona. Wcześniejsze stront-89 w dowolnym momencie jest zabronione

Wcześniejsza operacja:

Dozwolona jest wcześniejsza poważna operacja pod warunkiem, że między jakąkolwiek poważną operacją a datą randomizacji upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie) oraz że nastąpiło wygojenie rany.

• Wymagania laboratoryjne (należy wykonać w ciągu 7 dni przed randomizacją):

Abs Neutrofile ≥ 1,5 x 10^9/l Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l Hemoglobina ≥ 90 g/l Bilirubina ≤ 1,5 x ULN AspAT i AlAT ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 ULN (jeśli pacjent ma choroby wątroby) Stężenie kreatyniny < 1,25 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min

• Niesterylizowani pacjenci płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę męską i środek plemnikobójczy podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu i tremelimumabu lub przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki samego durwalumabu. Partnerki mężczyzny muszą w tym okresie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.
• Mężczyźni powinni również powstrzymać się od oddawania nasienia w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu i tremelimumabu lub przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki samego durwalumabu.
• Uczestnicy nie powinni oddawać krwi podczas udziału w tym badaniu ani przez co najmniej 90 dni po ostatnim wlewie durwalumabu lub tremelimumabu.
• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed włączeniem do badania, aby udokumentować chęć udziału. Pacjenci, którzy nie mogą wyrazić świadomej zgody (tj. pacjentów niekompetentnych umysłowo lub pacjentów niesprawnych fizycznie, takich jak pacjenci w śpiączce) nie powinni być włączani do badania. Pacjenci kompetentni, ale fizycznie niezdolni do podpisania formularza zgody mogą otrzymać dokument podpisany przez najbliższego krewnego lub opiekuna prawnego. Każdy pacjent otrzyma pełne wyjaśnienie badania, zanim zostanie poproszony o zgodę.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Pacjenci zarejestrowani w tym badaniu muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku. Oznacza to, że muszą istnieć rozsądne ograniczenia geograficzne (na przykład: 1,5 godziny jazdy samochodem) nałożone na pacjentów branych pod uwagę w tym badaniu. Miasto zamieszkania pacjenta może być wymagane do zweryfikowania jego bliskości geograficznej. Badacze muszą upewnić się, że pacjenci zarejestrowani w tym badaniu będą dostępni w celu uzyskania pełnej dokumentacji leczenia, zdarzeń niepożądanych i obserwacji.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na powrót do placówki podstawowej opieki zdrowotnej w przypadku jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych, które mogą wystąpić w trakcie badania.
• Zgodnie z polityką CCTG leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 5 dni roboczych od randomizacji pacjentów.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie wymagającymi jednoczesnego leczenia przeciwnowotworowego.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu nie kwalifikują się.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym nieswoiste zapalenie jelit (np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, celiakii lub innych poważnych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń), reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp. ., w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z łysieniem.
  • Pacjenci z chorobą Grave'a, bielactwem lub łuszczycą niewymagający leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat).
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii zastępczej.
• Pierwotny niedobór odporności w wywiadzie, allogeniczny przeszczep narządu w wywiadzie, który wymagał terapeutycznej immunosupresji i zastosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni od randomizacji lub wcześniejsza ciężka (stopień 3 lub 4) toksyczność immunologiczna spowodowana inną terapią immunologiczną lub reakcja na wlew stopnia ≥ 3 .
• Żywe atenuowane szczepionki podane w ciągu 30 dni przed randomizacją lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu.
• Historia nadwrażliwości na durwalumab lub tremelimumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem lub anty-CTLA4, w tym tremelimumabem.
• Pacjenci, u których wystąpiły nieleczone i/lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe i/lub występują objawowe zaburzenia czynności serca (niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wady przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia w wywiadzie). Pacjenci z istotnym wywiadem kardiologicznym, nawet jeśli są kontrolowani, powinni mieć LVEF ≥ 50%.
• Jednoczesne leczenie innymi badanymi lekami lub terapią przeciwnowotworową (z wyjątkiem LHRH u pacjentów niekastrowanych chirurgicznie).

• Pacjenci z poważnymi chorobami lub schorzeniami, które nie pozwalają na prowadzenie pacjenta zgodnie z protokołem (w tym podawanie kortykosteroidów) lub narażają pacjenta na ryzyko. Obejmuje to między innymi:

  • Historia istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, które mogłyby upośledzać zdolność do uzyskania zgody lub ograniczać zgodność z wymaganiami badania.
  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego; (w tym każdego pacjenta, o którym wiadomo, że ma czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), gruźlicę lub jakąkolwiek infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego).
  • Aktywna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka.
  • zapalenie płuc.