Durvalumab med eller uden tremelimumab ved metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata, der er kastratresistent.
• Sygdomsprogression defineret som en eller begge af følgende: PSA-progression: En stigende PSA med 2 efterfølgende stigninger over en referenceværdi (ikke nødvendigvis fortløbende), målt med minimum en uges mellemrum. Den PSA, der bekræfter progression, skal have en værdi på ≥ 2 ng/ml (ug/L).

ELLER objektiv fremgang:

• RECIST 1.1
• PCWG 3 Kriterier for knogleprogression
• Patienter skal kastreres kirurgisk eller medicinsk med testosteronniveauer på < 50 ng/dL (< 1,7 nM). Patienter, der ikke har gennemgået orkiektomi, skal fortsætte (eller genstarte, hvis den tidligere er afbrudt) LHRH-behandling under hele undersøgelsen.
• Alle patienter skal have en tumorblok fra deres primære eller metastatiske tumor tilgængelig og samtykke til at frigive blokeringen/det nyligt klippede objektglas til korrelative analyser, og centret/patologen skal have accepteret indsendelse af prøven/prøverne. Stedet for planlagt biopsi må ikke være den målbare læsion.
• Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom. Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før randomisering (inden for 35 dage, hvis negative).
• Alle patienter skal have mindst én målbar læsion som defineret af RECIST 1.1, som ikke har været stedet for den protokolpligtige biopsi. Kriterierne for at definere målbar sygdom er som følger: CT-scanning (med skivetykkelse på 5 mm) ≥ 10 mm --> længste diameter; Lymfeknuder ved CT-skanning ≥ 15 mm --> målt i kort akse
• Patienter skal være ≥ 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.
• Forudgående terapi

Systemisk terapi:

0-1 forudgående behandling med cytotoksisk kemoterapi i CRPC-indstillingen er tilladt.

Hormonal terapi:

• Patienter skal være kastratresistente.
• Har svigtet/fremskridt med tidligere abirateron og/eller enzalutamid.
• Patienter skal have seponeret antiandrogener i mindst 4 uger før studiestart (mindst 6 uger for bicalutamid).

Anden terapi:

Forudgående behandling med andre midler, såsom tyrosinkinase eller andre målrettede midler er tilladt.

• Systemiske kortikosteroider er tilladt i en dosis svarende til ≤10 mg prednison dagligt og er kun tilladt af andre årsager end behandling af prostatacancer (f.eks. træthed, anoreksi osv.); aktuelle anvendelser (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt.
• Bisphosphonater/denosumab er tilladt til behandling af hypercalcæmi, osteoporose og skeletrelaterede hændelser.

Immunterapi:

Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget immunkontrolpunkthæmmere (anti PDL1 og anti CTL-4). Vacciner og behandling med onkolytiske vira er tilladt.

Patienterne skal være kommet sig over al reversibel toksicitet relateret til tidligere systemisk behandling (kemoterapi og hormon) og have tilstrækkelig udvaskning som følger:

Længste af en af ​​følgende:

• To uger;
• Jo længere af 30 dage eller 5 halveringstider for forsøgsmidler;
• Standard cykluslængde for standardterapier.

Stråling:

Forudgående ekstern strålestråling eller radium-223 er tilladt, forudsat at der er gået mindst 28 dage (4 uger) mellem den sidste dosis stråling og datoen for randomiseringen. Der kan gøres undtagelser for lavdosis ikke-myelosuppressiv strålebehandling efter konsultation med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tilladt. Tidligere strontium-89 på noget tidspunkt er ikke tilladt

Tidligere operation:

Forudgående større operation er tilladt, forudsat at der er gået minimum 28 dage (4 uger) mellem enhver større operation og dato for randomisering, og at sårheling er sket.

• Laboratoriekrav (skal udføres inden for 7 dage før randomisering):

Abs neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplader ≥ 100 x 10^9/L Hæmoglobin ≥ 90 g/L Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ASAT og ALT ≤ 2,5 x ULN ≤ ULN ≤ (Serin) patienten har lever med 5,0. 1,25 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min

• Ikke-steriliserede mandlige patienter, som er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab eller i 3 måneder efter den sidste dosis af durvalumab alene. Kvindelige partnere til en mandlig forsøgsperson skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode.
• Mandlige patienter bør også afstå fra at donere sæd under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab eller i 3 måneder efter den sidste dosis af durvalumab alene.
• Forsøgspersoner bør ikke donere blod, mens de deltager i denne undersøgelse, eller i mindst 90 dage efter den sidste infusion af durvalumab eller tremelimumab.
• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden tilmelding til forsøget for at dokumentere deres vilje til at deltage. Patienter, der ikke kan give informeret samtykke (dvs. mentalt inkompetente patienter eller fysisk invalide patienter, såsom komatøse patienter) skal ikke rekrutteres til undersøgelsen. Patienter, der er kompetente, men fysisk ude af stand til at underskrive samtykkeerklæringen, kan få dokumentet underskrevet af deres nærmeste pårørende eller værge. Hver patient vil få en fuldstændig forklaring af undersøgelsen, før der anmodes om samtykke.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er registreret i dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center. Dette indebærer, at der skal være rimelige geografiske grænser (f.eks. 1 ½ times kørselsafstand) for patienter, der overvejes til dette forsøg. Patientens bopælsby kan være forpligtet til at bekræfte deres geografiske nærhed. Efterforskere skal sikre sig, at de patienter, der er registreret i dette forsøg, vil være tilgængelige for fuldstændig dokumentation af behandlingen, bivirkninger og opfølgning.
• Patienter skal acceptere at vende tilbage til deres primære plejecenter for eventuelle bivirkninger, der kan opstå i løbet af forsøget.
• I overensstemmelse med CCTG-politikken skal protokolbehandling påbegyndes inden for 5 arbejdsdage efter patientrandomisering.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligne sygdomme, der kræver samtidig anticancerbehandling.
• Patienter med hjernemetastaser er ikke kvalificerede.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis med undtagelse af divertikulose, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis), leddegigt, uveitis, etc. ., inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med alopeci.
  • Patienter med Graves sygdom, vitiligo eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de sidste 2 år).
  • Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning.
• Anamnese med primær immundefekt, anamnese med allogen organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression og brug af immunsuppressive midler inden for 28 dage efter randomisering eller en tidligere historie med alvorlig (grad 3 eller 4) immunmedieret toksicitet fra anden immunterapi eller grad ≥ 3 infusionsreaktion .
• Levende svækket vaccination administreret inden for 30 dage før randomisering eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab.
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller tremelimumab eller ethvert hjælpestof. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA4, inklusive tremelimumab.
• Patienter, der har oplevet ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære tilstande og/eller har symptomatisk hjertedysfunktion (ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for det foregående år eller hjerteventrikulære arytmier, der kræver medicin, anamnese med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsfejl). Patienter med en betydelig hjerteanamnese bør, selvom de er kontrolleret, have en LVEF ≥ 50 %.
• Samtidig behandling med andre forsøgslægemidler eller anti-cancerterapi (undtagen LHRH hos patienter, der ikke er kirurgisk kastreret).

• Patienter med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen (inklusive kortikosteroidadministration), eller ville sætte patienten i fare. Dette omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Anamnese med betydelig neurologisk eller psykiatrisk lidelse, som ville svække evnen til at indhente samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
  • Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi; (herunder enhver patient, der vides at have aktiv hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller tuberkulose eller enhver infektion, der kræver systemisk behandling).
  • Aktiv mavesår sygdom eller gastritis.
  • Pneumonitis.