Étude évaluant l'activité de thérapies ciblées moléculairement appariées dans certains types de tumeurs en fonction des altérations génomiques

Critère d'intégration:

1. Patients avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de l'un des types de tumeurs suivants dont la maladie a progressé après une ligne de traitement standard et/ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible qui s'est avéré prolonger la survie :

   1. Cancer du poumon non à petites cellules
   2. Carcinome urothélial
   3. Cancers gastro-intestinaux autres que le côlon (y compris les tumeurs hépatobiliaires, pancréatiques et gastro-œsophagiennes)
   4. Cancers des voies aérodigestives supérieures (y compris les tumeurs des lèvres, de la langue, des glandes salivaires, des gencives, de la cavité buccale, de la bouche, des amygdales, de l'oropharynx, du nasopharynx, des fosses nasales, des sinus et du larynx)
2. Les patients doivent avoir une altération génomique prédéfinie qui peut être ciblée avec l'un des agents ciblés approuvés par la FDA utilisés dans cette étude.
3. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Âge supérieur ou égal à 18 ans.

6. Fonction hématologique adéquate définie comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL
   • Plaquettes ≥75 000/μL

7. Fonction hépatique adéquate définie comme :

   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 X LSN si des métastases hépatiques sont présentes
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si le patient présente une élévation de la bilirubine de grade 1 due à la maladie de Gilbert ou à un syndrome similaire impliquant une conjugaison lente de la bilirubine)
8. Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale OU une clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 50 mL/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs ou égaux à 1,5 x la limite supérieure de la normale.
9. Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à recevoir soit du régorafenib soit de l'afatinib à condition que leur dose de médicament et leur INR/PTT soient stables. Une surveillance étroite est obligatoire si le patient reçoit des anticoagulants. Si les valeurs sont supérieures à la plage thérapeutique, les doses d'anticoagulants doivent être modifiées et les évaluations doivent être répétées jusqu'à ce qu'elles soient stables.
10. Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception acceptables, y compris une méthode de barrière, pendant leur participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
11. Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
12. Capacité à comprendre la nature de cette étude et à donner un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Deux schémas de chimiothérapie antérieurs ou plus dans le cadre métastatique.
2. Chimiothérapie la plus récente ≤ 3 semaines et effets secondaires liés à la chimiothérapie > Grade 1, à l'exception de la neuropathie (> grade 2 exclu) et de l'alopécie.
3. Utilisation d'un médicament à l'étude ou d'un traitement ciblé ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du traitement à l'étude. Pour les médicaments à l'étude pour lesquels 5 demi-vies sont ≤ 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du médicament à l'étude et l'administration du traitement à l'étude est requis.
4. Radiothérapie à champ large (y compris les radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) administrée ≤ 28 jours ou rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
5. Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du médicament à l'étude, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune attente requise après le placement du port-a-cath.
6. Métastases cérébrales non traitées auparavant. Les patients qui ont reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour des métastases cérébrales sont éligibles si le traitement a été terminé au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude et qu'il n'y a aucune preuve de progression de la maladie du système nerveux central, de symptômes neurologiques légers et qu'aucune corticothérapie chronique n'est requise. Les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques sont contre-indiqués.
7. Enceinte ou allaitante
8. Maladie aiguë ou chronique du foie, des reins ou du pancréas.
9. Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du traitement oral.

10. L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

    • Angine de poitrine instable
    • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association (NYHA) ≥ Grade 2
    • Infarctus aigu du myocarde
    • Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments
    • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
    • Maladie valvulaire avec atteinte significative de la fonction cardiaque
11. Hypertension mal contrôlée.
12. Événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant le début du traitement.
13. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie ; toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ NCI CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement.

14. Pour les patients recevant du cabozantinib uniquement : Ne pas administrer de cabozantinib aux patients à haut risque ou à haut risque d'hémorragie sévère. Les exemples comprennent:

    1. Le patient présente des signes radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires.
    2. Le patient a une tumeur envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.
    3. Le patient a eu une hémoptysie de ≥ 0,5 cuillère à thé (2,5 ml) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
    4. Le patient a présenté des saignements gastro-intestinaux cliniquement significatifs dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude.
    5. Le patient a présenté tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l'étude.

15. Pour les patients recevant uniquement du cabozantinib : Ne pas administrer de cabozantinib aux patients à haut risque ou à haut risque de perforation ou de fistule :

    1. Le patient présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (p. ex., maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
    2. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.
    3. Le patient a une fistule préexistante de la région de la tête et du cou. Remarque : Les zones de traitement doivent être cicatrisées sans séquelles d'une radiothérapie antérieure qui prédisposerait à la formation de fistules.
    4. Le patient a une ostéonécrose préexistante de la mâchoire.
16. Anticoagulation concomitante à doses thérapeutiques avec des anticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires. [Patients recevant du cabozantinib uniquement]
17. Remarque : L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables), la warfarine à faible dose (< 1 mg/jour) et les héparines à faible poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans signes radiographiques de métastases cérébrales, qui reçoivent une dose stable d'HBPM depuis au moins 12 semaines avant la randomisation et qui n'ont eu aucune complication liée à un événement thromboembolique ou au régime d'anticoagulation. Présence de une plaie qui ne guérit pas, un ulcère qui ne guérit pas ou une fracture osseuse.
18. Patients atteints de phéochromocytome.
19. Infection active grave au moment du traitement, ou autre affection médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole.
20. Diagnostic connu du virus de l'immunodéficience humaine, de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
21. Présence d'autres cancers actifs sauf s'ils sont indolents et ne nécessitent pas de traitement. Les patients atteints d'un cancer de stade I qui ont reçu un traitement local définitif et sont considérés comme peu susceptibles de récidiver sont éligibles. Tous les patients atteints d'un carcinome in situ précédemment traité sont éligibles, de même que les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome.
22. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.