Studio sulla valutazione dell'attività di terapie mirate con corrispondenza molecolare in tipi di tumore selezionati basati su alterazioni genomiche

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di uno dei seguenti tipi di tumore la cui malattia è progredita seguendo una linea di terapia standard e/o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard che abbia dimostrato di prolungare la sopravvivenza:

   1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule
   2. Carcinoma uroteliale
   3. Tumori gastrointestinali diversi dal colon (inclusi tumori epatobiliari, pancreatici e gastroesofagei)
   4. Tumori del tratto aerodigestivo superiore (inclusi tumori del labbro, della lingua, delle ghiandole salivari, delle gengive, della cavità orale, della bocca, delle tonsille, dell'orofaringe, del rinofaringe, della cavità nasale, dei seni e della laringe)
2. I pazienti devono avere un'alterazione genomica predefinita che può essere presa di mira con uno qualsiasi degli agenti mirati approvati dalla FDA utilizzati in questo studio.
3. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
5. Età maggiore o uguale a 18 anni.

6. Adeguata funzione ematologica definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
   • Piastrine ≥75.000/μL

7. Adeguata funzionalità epatica definita come:

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x il limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 X ULN se sono presenti metastasi epatiche
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (a meno che il paziente non abbia un aumento della bilirubina di Grado 1 dovuto alla malattia di Gilbert o a una sindrome simile che comporta una lenta coniugazione della bilirubina)
8. Adeguata funzionalità renale definita come creatinina sierica ≤1,5 ​​x il limite superiore della norma OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata ≥50 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina superiori o uguali a 1,5 volte il limite superiore della norma.
9. I pazienti trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno ricevere regorafenib o afatinib a condizione che la dose del farmaco e l'INR/PTT siano stabili. È obbligatorio un attento monitoraggio se il paziente sta assumendo anticoagulanti. Se i valori sono al di sopra dell'intervallo terapeutico, le dosi di anticoagulanti devono essere modificate e le valutazioni devono essere ripetute fino a stabilizzazione.
10. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
12. Capacità di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Due o più precedenti regimi chemioterapici nel setting metastatico.
2. Chemioterapia più recente ≤ 3 settimane ed effetti collaterali correlati alla chemioterapia > Grado 1, ad eccezione di neuropatia (> grado 2 escluso) e alopecia.
3. Uso di un farmaco in studio o di una terapia mirata ≤21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del trattamento in studio. Per i farmaci in studio per i quali 5 emivite sono ≤21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del farmaco in studio e la somministrazione del trattamento in studio.
4. Radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripresa dagli effetti collaterali di tale terapia.
5. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Nessuna attesa richiesta dopo il posizionamento del port-a-cath.
6. Metastasi cerebrali precedentemente non trattate. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se la terapia è stata completata almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio e non vi è alcuna evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale, sintomi neurologici lievi e nessun requisito per la terapia cronica con corticosteroidi. Gli anticonvulsivanti induttori enzimatici sono controindicati.
7. Incinta o in allattamento
8. Malattia epatica, renale o pancreatica acuta o cronica.
9. Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione della terapia orale.

10. Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi:

    • Angina pectoris instabile
    • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2
    • Infarto miocardico acuto
    • Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci
    • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache)
    • Malattia valvolare con significativa compromissione della funzione cardiaca
11. Ipertensione non adeguatamente controllata.
12. Eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento.
13. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia; qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 NCI CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.

14. Per i pazienti che ricevono solo cabozantinib: non somministrare cabozantinib a pazienti ad alto rischio o ad alto rischio di emorragia grave. Esempi inclusi:

    1. Il paziente ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti.
    2. Il paziente ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni.
    3. Il paziente ha avuto emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
    4. Il paziente ha manifestato sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio.
    5. Il paziente ha manifestato qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi dalla prima dose del trattamento in studio.

15. Per i pazienti che ricevono solo cabozantinib: Non somministrare cabozantinib a pazienti ad alto rischio o ad alto rischio di perforazione o fistola:

    1. Il paziente ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
    2. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose.
    3. Il paziente ha una fistola preesistente della zona della testa e del collo. Nota: le aree trattate devono essere guarite senza sequele di una precedente radioterapia che predispongano alla formazione di fistole.
    4. Il paziente ha una preesistente osteonecrosi della mandibola.
16. Anticoagulazione concomitante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali o inibitori piastrinici. [Pazienti che ricevono solo cabozantinib]
17. Nota: sono consentiti l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili), il warfarin a basso dosaggio (< 1 mg/giorno) e le eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza evidenza radiografica di metastasi cerebrali, che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 12 settimane prima della randomizzazione e che non hanno avuto complicanze da un evento tromboembolico o dal regime anticoagulante. Presenza di EBPM una ferita che non guarisce, un'ulcera che non guarisce o una frattura ossea.
18. Pazienti con feocromocitoma.
19. Grave infezione attiva al momento del trattamento o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo.
20. Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C.
21. Presenza di altri tumori attivi a meno che non siano indolenti e non richiedano terapia. Sono ammissibili i pazienti con tumore in stadio I che hanno ricevuto un trattamento locale definitivo e si ritiene improbabile che recidivi. Sono ammissibili tutti i pazienti con carcinoma in situ precedentemente trattato, così come i pazienti con anamnesi di cancro della pelle non melanoma.
22. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.