Estudo avaliando a atividade de terapias direcionadas molecularmente combinadas em tipos de tumor selecionados com base em alterações genômicas

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de um dos seguintes tipos de tumor cuja doença progrediu seguindo uma linha de terapia padrão e/ou para os quais nenhum tratamento padrão está disponível que tenha demonstrado prolongar a sobrevida:

   1. Câncer de pulmão de células não pequenas
   2. Carcinoma urotelial
   3. Cânceres gastrointestinais não relacionados ao cólon (incluindo tumores hepatobiliares, pancreáticos e gastroesofágicos)
   4. Cânceres do trato aerodigestivo superior (incluindo tumores de lábio, língua, glândula salivar, gengiva, cavidade oral, boca, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, cavidade nasal, seio e laringe)
2. Os pacientes devem ter uma alteração genômica predefinida que pode ser alvo de qualquer um dos agentes direcionados aprovados pela FDA usados ​​neste estudo.
3. Doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1
4. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Idade maior ou igual a 18 anos.

6. Função hematológica adequada definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL
   • Plaquetas ≥75.000/μL

7. Função hepática adequada definida como:

   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x o limite superior do normal (ULN) ou ≤ 5,0 X LSN se houver metástases hepáticas
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o paciente tenha elevação de bilirrubina de Grau 1 devido à doença de Gilbert ou uma síndrome semelhante envolvendo conjugação lenta de bilirrubina)
8. Função renal adequada definida como creatinina sérica ≤1,5 ​​x o limite superior do normal OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥50 mL/min para pacientes com níveis de creatinina maiores ou iguais a 1,5 x o limite superior do normal.
9. Os pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão receber regorafenibe ou afatinibe, desde que a dose do medicamento e INR/PTT estejam estáveis. O monitoramento rigoroso é obrigatório se o paciente estiver recebendo anticoagulantes. Se os valores estiverem acima da faixa terapêutica, as doses de anticoagulante devem ser modificadas e as avaliações devem ser repetidas até a estabilidade.
10. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação no estudo e por 90 dias após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. Os pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante sua participação no estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
11. Disposição e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
12. Capacidade de entender a natureza deste estudo e dar consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Dois ou mais regimes de quimioterapia anteriores no cenário metastático.
2. Quimioterapia mais recente ≤ 3 semanas e efeitos colaterais relacionados à quimioterapia de grau 1, com exceção de neuropatia (excluindo grau 2) e alopecia.
3. Uso de um medicamento do estudo ou terapia direcionada ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para os medicamentos do estudo para os quais 5 meias-vidas são ≤ 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento do estudo e a administração do tratamento do estudo.
4. Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) administrado ≤28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
5. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do medicamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Não é necessário esperar após a colocação de port-a-cath.
6. Metástases cerebrais não tratadas previamente. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo e não há evidência de progressão da doença no sistema nervoso central, sintomas neurológicos leves e nenhuma necessidade de terapia crônica com corticosteroides. Anticonvulsivantes indutores enzimáticos são contra-indicados.
7. Grávida ou lactante
8. Doença hepática, renal ou pancreática aguda ou crônica.
9. Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da terapia oral.

10. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses:

    • Angina de peito instável
    • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association (NYHA) ≥ Grau 2
    • Infarto agudo do miocárdio
    • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
    • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)
    • Doença valvular com comprometimento significativo da função cardíaca
11. Hipertensão inadequadamente controlada.
12. Eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após o início do tratamento.
13. Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia; qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ NCI CTCAE Grau 3 nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento.

14. Para pacientes recebendo apenas cabozantinibe: Não administre cabozantinibe a pacientes com alto risco ou alto risco de hemorragia grave. Exemplos incluem:

    1. O paciente tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s).
    2. O paciente tem tumor invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.
    3. O paciente teve hemoptise de ≥ 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    4. O paciente apresentou sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento do estudo.
    5. O paciente apresentou quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses após a primeira dose do tratamento do estudo.

15. Para pacientes recebendo apenas cabozantinibe: Não administre cabozantinibe a pacientes com alto risco ou alto risco de perfuração ou fístula:

    1. O paciente tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
    2. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.
    3. O paciente tem fístula pré-existente na região da cabeça e pescoço. Nota: As áreas de tratamento devem ser cicatrizadas sem sequelas de radioterapia prévia que possam predispor à formação de fístula.
    4. O paciente tem osteonecrose pré-existente da mandíbula.
16. Anticoagulação concomitante em doses terapêuticas com anticoagulantes orais ou inibidores de plaquetas. [Pacientes recebendo apenas cabozantinibe]
17. Observação: aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis), varfarina em baixa dose (< 1 mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas. A anticoagulação com doses terapêuticas de HBPM é permitida em indivíduos sem evidência radiográfica de metástase cerebral, que estão em uma dose estável de HBPM por pelo menos 12 semanas antes da randomização e que não tiveram complicações de um evento tromboembólico ou do regime de anticoagulação. uma ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea.
18. Pacientes com feocromocitoma.
19. Infecção ativa grave no momento do tratamento ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento de protocolo.
20. Diagnóstico conhecido do vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou hepatite C.
21. Presença de outros cânceres ativos, a menos que sejam indolentes e não requeiram terapia. Pacientes com câncer em estágio I que receberam tratamento local definitivo e são considerados improváveis ​​de recorrer são elegíveis. Todos os pacientes com carcinoma in situ previamente tratados são elegíveis, assim como pacientes com história de câncer de pele não melanoma.
22. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.