Studie zur Bewertung der Aktivität molekular abgestimmter zielgerichteter Therapien bei ausgewählten Tumortypen basierend auf genomischen Veränderungen

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit einer histologisch oder zytologisch gesicherten Diagnose einer der folgenden Tumorarten, deren Erkrankung nach einer Standardtherapielinie fortgeschritten ist und/oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist, die nachweislich das Überleben verlängert:

   1. Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
   2. Urothelkarzinom
   3. Magen-Darm-Krebsarten (einschließlich hepatobiliärer, pankreatischer und gastroösophagealer Tumore)
   4. Krebserkrankungen des oberen Luft- und Verdauungstrakts (einschließlich Lippen-, Zungen-, Speicheldrüsen-, Zahnfleisch-, Mundhöhlen-, Mund-, Mandeln-, Oropharynx-, Nasopharynx-, Nasenhöhlen-, Nebenhöhlen- und Kehlkopftumoren)
2. Die Patienten müssen eine vordefinierte genomische Veränderung aufweisen, auf die mit einem der von der FDA zugelassenen zielgerichteten Wirkstoffe, die in dieser Studie verwendet werden, abgezielt werden kann.
3. Bewertungskriterien für messbare Krankheit pro Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
5. Alter größer oder gleich 18 Jahre.

6. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
   • Blutplättchen ≥75.000/μl

7. Angemessene Leberfunktion definiert als:

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x der oberen Normgrenze (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Patient hat eine Bilirubinerhöhung Grad 1 aufgrund von Gilbert-Krankheit oder einem ähnlichen Syndrom mit langsamer Konjugation von Bilirubin)
8. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln größer oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts.
9. Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen entweder Regorafenib oder Afatinib erhalten, sofern ihre Medikamentendosis und INR/PTT stabil sind. Eine engmaschige Überwachung ist obligatorisch, wenn der Patient Antikoagulanzien erhält. Wenn die Werte über dem therapeutischen Bereich liegen, sollten die Antikoagulansdosen modifiziert und die Bewertungen wiederholt werden, bis sie stabil sind.
10. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich einer Barrieremethode. Auch männliche Patienten müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende verzichten.
11. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
12. Fähigkeit, die Art dieser Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Zwei oder mehr vorangegangene Chemotherapien im metastasierten Setting.
2. Letzte Chemotherapie ≤ 3 Wochen und chemotherapiebedingte Nebenwirkungen > Grad 1, mit Ausnahme von Neuropathie (> Grad 2 ausgeschlossen) und Alopezie.
3. Anwendung eines Studienmedikaments oder einer zielgerichteten Therapie ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Für Studienmedikamente, deren 5 Halbwertszeiten ≤ 21 Tage sind, sind mindestens 10 Tage zwischen der Beendigung des Studienmedikaments und der Verabreichung der Studienbehandlung erforderlich.
4. Breitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) verabreicht ≤ 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt hat.
5. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienmedikation oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist kein Warten erforderlich.
6. Zuvor unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten, die wegen Hirnmetastasen bestrahlt oder operiert wurden, sind geeignet, wenn die Therapie mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen wurde und es keine Hinweise auf eine Progression der Erkrankung des zentralen Nervensystems, leichte neurologische Symptome und keine Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie gibt. Enzyminduzierende Antikonvulsiva sind kontraindiziert.
7. Schwanger oder stillend
8. Akute oder chronische Leber-, Nieren- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankung.
9. Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der oralen Therapie erheblich beeinträchtigt.

10. Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate:

    • Instabile Angina pectoris
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2
    • Akuter Myokardinfarkt
    • Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird
    • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet)
    • Herzklappenerkrankung mit erheblicher Beeinträchtigung der Herzfunktion
11. Unzureichend eingestellter Bluthochdruck.
12. Thrombotische, embolische, venöse oder arterielle Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn.
13. Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie; jede Blutung oder jedes Blutungsereignis ≥ NCI CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.

14. Für Patienten, die nur Cabozantinib erhalten: Cabozantinib darf nicht an Patienten verabreicht werden, die ein hohes Risiko oder ein hohes Risiko für schwere Blutungen haben. Beispiele beinhalten:

    1. Der Patient hat röntgenologische Hinweise auf kavitierende Lungenläsion(en).
    2. Der Patient hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt.
    3. Der Patient hatte innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut.
    4. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung klinisch signifikante GI-Blutungen erlitten.
    5. Bei dem Patienten sind innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments irgendwelche anderen Anzeichen aufgetreten, die auf eine Lungenblutung hindeuten.

15. Für Patienten, die nur Cabozantinib erhalten: Cabozantinib darf nicht an Patienten verabreicht werden, die ein hohes Risiko oder ein hohes Risiko für Perforationen oder Fisteln haben:

    1. Der Patient hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
    2. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.
    3. Der Patient hat bereits eine Fistel im Kopf-Hals-Bereich. Hinweis: Die Behandlungsbereiche sollten ohne Folgen einer vorherigen Strahlentherapie geheilt werden, die zur Fistelbildung prädisponieren würden.
    4. Der Patient hat eine vorbestehende Osteonekrose des Kiefers.
16. Begleitende Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern. [Patienten, die nur Cabozantinib erhalten]
17. Hinweis: Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien), niedrig dosiertes Warfarin (< 1 mg/Tag) und niedrig dosiertes, niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne radiologischen Nachweis von Hirnmetastasen erlaubt, die vor der Randomisierung mindestens 12 Wochen lang eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben und die keine Komplikationen aufgrund eines thromboembolischen Ereignisses oder des Antikoagulationsschemas hatten eine nicht heilende Wunde, ein nicht heilendes Geschwür oder ein Knochenbruch.
18. Patienten mit Phäochromozytom.
19. Schwerwiegende aktive Infektion zum Zeitpunkt der Behandlung oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten.
20. Bekannte Diagnose des humanen Immunschwächevirus, Hepatitis B oder Hepatitis C.
21. Vorhandensein anderer aktiver Krebsarten, es sei denn, sie sind indolent und erfordern keine Therapie. Patienten mit Krebs im Stadium I, die eine definitive lokale Behandlung erhalten haben und bei denen ein Wiederauftreten als unwahrscheinlich angesehen wird, sind teilnahmeberechtigt. Alle Patienten mit zuvor behandeltem In-situ-Karzinom sind teilnahmeberechtigt, ebenso wie Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs in der Vorgeschichte.
22. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.