Исследование по оценке активности молекулярных таргетных терапий в отдельных типах опухолей на основе геномных изменений

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом одного из следующих типов опухолей, у которых заболевание прогрессировало после одной линии стандартной терапии и/или для которых не существует стандартного лечения, которое, как было показано, продлевает выживаемость:

   1. Немелкоклеточный рак легкого
   2. Уротелиальная карцинома
   3. Рак желудочно-кишечного тракта, не относящийся к толстой кишке (включая опухоли гепатобилиарной системы, поджелудочной железы и желудочно-пищеводного тракта)
   4. Рак верхних отделов пищеварительного тракта (включая опухоли губ, языка, слюнных желез, десен, полости рта, рта, миндалин, ротоглотки, носоглотки, полости носа, придаточных пазух и опухоли гортани)
2. Пациенты должны иметь предопределенное геномное изменение, на которое можно воздействовать любым из одобренных FDA целевых агентов, используемых в этом исследовании.
3. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
5. Возраст больше или равен 18 годам.

6. Адекватная гематологическая функция определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
   • Тромбоциты ≥75 000/мкл

7. Адекватная функция печени определяется как:

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 5,0 х ВГН при наличии метастазов в печени
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением случаев повышения уровня билирубина 1-й степени из-за болезни Жильбера или аналогичного синдрома, связанного с медленной конъюгацией билирубина)
8. Адекватная функция почек определяется как креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхний предел нормы ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥50 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина, превышающим или равным 1,5 x верхнему пределу нормы.
9. Пациентам, получающим терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будет разрешено получать либо регорафениб, либо афатиниб при условии, что их доза препарата и МНО/ЧЧВ стабильны. Тщательный мониторинг обязателен, если пациент получает антикоагулянты. Если значения выше терапевтического диапазона, дозы антикоагулянтов следует изменить, а оценки следует повторять до тех пор, пока они не стабилизируются.
10. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста и пациентки детородного возраста должны использовать две формы приемлемой контрацепции, включая один барьерный метод, во время их участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата (препаратов). Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время их участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
11. Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
12. Способность понять характер этого исследования и дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Два или более предшествующих режима химиотерапии в условиях метастазирования.
2. Самая недавняя химиотерапия ≤ 3 недель и побочные эффекты, связанные с химиотерапией > 1 степени, за исключением невропатии (степень > 2 исключена) и алопеции.
3. Использование исследуемого препарата или таргетной терапии ≤21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата. Для исследуемых препаратов, для которых 5 периодов полувыведения составляет ≤21 дня, требуется минимум 10 дней между прекращением приема исследуемого препарата и назначением исследуемого лечения.
4. Широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89), назначаемая за ≤28 дней, или ограниченная радиация для паллиативной терапии за ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправившаяся от побочных эффектов такой терапии.
5. Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней от начала приема исследуемого препарата или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. После установки катетера не требуется ждать.
6. Ранее не леченные метастазы в головной мозг. Пациенты, перенесшие лучевую или хирургическую операцию по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если терапия была завершена не менее чем за 2 недели до включения в исследование, и нет признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы, легких неврологических симптомов и нет необходимости в длительной терапии кортикостероидами. Антиконвульсанты, индуцирующие ферменты, противопоказаны.
7. Беременные или кормящие
8. Острые или хронические заболевания печени, почек или поджелудочной железы.
9. Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению пероральной терапии.

10. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

    • Нестабильная стенокардия
    • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) ≥ 2 степени
    • Острый инфаркт миокарда
    • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
    • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий)
    • Клапанная болезнь со значительным ухудшением сердечной функции
11. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия.
12. Тромботические, эмболические, венозные или артериальные явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии в течение 6 мес от начала лечения.
13. Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии; любое кровотечение или кровотечение ≥ NCI CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала лечения.

14. Для пациентов, получающих только кабозантиниб: не назначайте кабозантиниб пациентам с высоким риском или с высоким риском тяжелого кровотечения. Примеры включают:

    1. У пациента имеются рентгенологические признаки кавитирующего легочного поражения.
    2. У пациента опухоль прорастает или покрывает какие-либо крупные кровеносные сосуды.
    3. У пациента было кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
    4. У пациента возникло клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
    5. У пациента наблюдались какие-либо другие признаки, указывающие на легочное кровотечение, в течение 3 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.

15. Только для пациентов, получающих кабозантиниб: не назначайте кабозантиниб пациентам с высоким риском перфорации или фистулы:

    1. У пациента имеются признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.
    2. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой.
    3. У больного ранее существовавшие свищи в области головы и шеи. Примечание. Области лечения должны быть заживлены без каких-либо последствий предшествующей лучевой терапии, которые могли бы предрасполагать к образованию свищей.
    4. У пациента ранее существовавший остеонекроз челюсти.
16. Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с пероральными антикоагулянтами или ингибиторами тромбоцитов. [Только пациенты, получающие кабозантиниб]
17. Примечание. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями), низкие дозы варфарина (< 1 мг/день) и низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без рентгенологических признаков метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение не менее 12 недель до рандомизации и не имевших осложнений от тромбоэмболических осложнений или режима антикоагулянтной терапии. незаживающая рана, незаживающая язва или перелом кости.
18. Больные феохромоцитомой.
19. Серьезная активная инфекция во время лечения или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать лечение по протоколу.
20. Известный диагноз вируса иммунодефицита человека, гепатита В или гепатита С.
21. Наличие других активных раковых образований, если они не вялотекущие и не требующие лечения. Пациенты со стадией рака I, получившие окончательное местное лечение и считающиеся маловероятными рецидивами, имеют право на участие. Все пациенты с ранее леченной карциномой in situ имеют право на участие, а также пациенты с немеланомным раком кожи в анамнезе.
22. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.