Badanie oceniające aktywność molekularnie dopasowanych terapii celowanych w wybranych typach nowotworów na podstawie zmian genomowych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem jednego z następujących typów nowotworów, u których nastąpiła progresja choroby po jednej linii standardowej terapii i/lub dla których nie jest dostępne standardowe leczenie, które wydłuża przeżycie:

   1. Niedrobnokomórkowego raka płuca
   2. Rak urotelialny
   3. Nowotwory przewodu pokarmowego inne niż okrężnica (w tym nowotwory wątroby i dróg żółciowych, trzustki i żołądkowo-przełykowy)
   4. Nowotwory górnych dróg oddechowych (w tym nowotwory warg, języka, gruczołów ślinowych, dziąseł, jamy ustnej, jamy ustnej, migdałków, części ustnej gardła, nosogardzieli, jamy nosowej, zatok i krtani)
2. Pacjenci muszą mieć predefiniowaną zmianę genomową, która może być celem dowolnego z zatwierdzonych przez FDA środków celowanych stosowanych w tym badaniu.
3. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
5. Wiek większy lub równy 18 lat.

6. Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
   • Płytki krwi ≥75 000/μl

7. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

   • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (chyba że u pacjenta występuje zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 1. spowodowane chorobą Gilberta lub podobnym zespołem obejmującym wolne sprzęganie bilirubiny)
8. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny większym lub równym 1,5 x górna granica normy.
9. Pacjenci leczeni terapeutycznie środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, będą mogli otrzymywać albo regorafenib, albo afatynib, pod warunkiem, że ich dawka leku i INR/PTT są stabilne. Ścisłe monitorowanie jest obowiązkowe, jeśli pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe. Jeśli wartości są powyżej zakresu terapeutycznego, należy zmodyfikować dawki leków przeciwzakrzepowych i powtórzyć ocenę, aż stan się ustabilizuje.
10. Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, oraz pacjentki w wieku rozrodczym są zobowiązani do stosowania dwóch dopuszczalnych form antykoncepcji, w tym jednej mechanicznej metody antykoncepcji, podczas udziału w badaniu i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków). Pacjenci płci męskiej muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
12. Zdolność zrozumienia charakteru tego badania i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Dwa lub więcej wcześniejszych schematów chemioterapii w przypadku przerzutów.
2. Ostatnia chemioterapia ≤ 3 tygodni i działania niepożądane związane z chemioterapią > 1. stopnia, z wyjątkiem neuropatii (wykluczono > 2. stopnia) i łysienia.
3. Stosowanie badanego leku lub terapii celowanej ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku badanych leków, których okres półtrwania 5 wynosi ≤21 dni, wymagane jest co najmniej 10 dni między zakończeniem stosowania badanego leku a podaniem badanego leku.
4. Radioterapia szerokopolowa (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) podana ≤28 dni lub promieniowanie w ograniczonym polu do leczenia paliatywnego ≤7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub brak poprawy po skutkach ubocznych takiej terapii.
5. Duże zabiegi chirurgiczne ≤28 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie trzeba czekać.
6. Wcześniej nieleczone przerzuty do mózgu. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię lub zabieg chirurgiczny z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli terapia została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i nie ma dowodów na progresję choroby ośrodkowego układu nerwowego, łagodne objawy neurologiczne i nie jest wymagana przewlekła terapia kortykosteroidami. Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy są przeciwwskazane.
7. Ciąża lub karmienie piersią
8. Ostra lub przewlekła choroba wątroby, nerek lub trzustki.
9. Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który znacząco zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie terapii doustnej.

10. Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

    • Niestabilna dusznica bolesna
    • Zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association (NYHA) ≥ stopnia 2
    • Ostry zawał mięśnia sercowego
    • Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków
    • Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca, przy braku innych nieprawidłowości serca są kwalifikowani)
    • Wada zastawkowa ze znacznym upośledzeniem czynności serca
11. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie.
12. Zdarzenia zakrzepowe, zatorowe, żylne lub tętnicze, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
13. Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii; jakikolwiek krwotok lub krwawienie stopnia ≥ 3 wg NCI CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

14. Pacjenci otrzymujący wyłącznie kabozantynib: Nie należy podawać kabozantynibu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka lub z dużym ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwotoku. Przykłady obejmują:

    1. Pacjent ma radiologiczne dowody kawitacji zmian płucnych.
    2. Pacjent ma guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.
    3. U pacjenta wystąpiło krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    4. U pacjenta wystąpiło klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku.
    5. U pacjenta wystąpiły jakiekolwiek inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku.

15. Pacjenci otrzymujący wyłącznie kabozantynib: Nie należy podawać kabozantynibu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka lub wysokiego ryzyka perforacji lub przetoki:

    1. U pacjenta występują objawy naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego, lub niedrożność ujścia żołądka.
    2. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
    3. Pacjent ma istniejącą wcześniej przetokę w okolicy głowy i szyi. Uwaga: Obszary leczenia powinny być zagojone bez następstw wcześniejszej radioterapii, które predysponowałyby do powstania przetoki.
    4. Pacjent ma wcześniej istniejącą martwicę kości szczęki.
16. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi lub inhibitorami płytek krwi. [Pacjenci otrzymujący wyłącznie kabozantynib]
17. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie małej dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi), małej dawki warfaryny (< 1 mg/dobę) oraz małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Leczenie przeciwzakrzepowe LMWH w terapeutycznych dawkach jest dozwolone u pacjentów bez radiograficznych dowodów przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 12 tygodni przed randomizacją i u których nie wystąpiły powikłania incydentu zakrzepowo-zatorowego ani schemat leczenia przeciwzakrzepowego. niegojąca się rana, niegojący się wrzód lub złamanie kości.
18. Pacjenci z guzem chromochłonnym.
19. Poważna aktywna infekcja w czasie leczenia lub inny poważny stan chorobowy, który mógłby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymania leczenia zgodnego z protokołem.
20. Znana diagnoza ludzkiego wirusa niedoboru odporności, zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
21. Obecność innych aktywnych nowotworów, chyba że są łagodne i nie wymagają leczenia. Kwalifikują się pacjenci z rakiem w stadium I, którzy otrzymali ostateczne leczenie miejscowe i co do których uważa się, że prawdopodobieństwo nawrotu jest mało prawdopodobne. Kwalifikują się wszyscy pacjenci z wcześniej leczonym rakiem in situ, podobnie jak pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie.
22. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.