Estudio que evalúa la actividad de terapias dirigidas combinadas molecularmente en tipos de tumores seleccionados en función de alteraciones genómicas

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con un diagnóstico histológico o citológico confirmado de uno de los siguientes tipos de tumores cuya enfermedad ha progresado siguiendo una línea de terapia estándar y/o para los cuales no hay un tratamiento estándar disponible que haya demostrado prolongar la supervivencia:

   1. Cáncer de pulmón de células no pequeñas
   2. Carcinoma urotelial
   3. Cánceres gastrointestinales que no son de colon (incluidos los tumores hepatobiliares, pancreáticos y gastroesofágicos)
   4. Cánceres del tracto aerodigestivo superior (incluidos tumores de labio, lengua, glándulas salivales, encías, cavidad oral, boca, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, cavidad nasal, senos paranasales y laringe)
2. Los pacientes deben tener una alteración genómica predefinida que se pueda tratar con cualquiera de los agentes dirigidos aprobados por la FDA utilizados en este estudio.
3. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
5. Edad mayor o igual a 18 años.

6. Función hematológica adecuada definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
   • Plaquetas ≥75.000/μL

7. Función hepática adecuada definida como:

   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x el límite superior normal (ULN) o ≤ 5,0 X ULN si hay metástasis hepáticas
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el paciente tenga una elevación de la bilirrubina de grado 1 debido a la enfermedad de Gilbert o un síndrome similar que implique una conjugación lenta de la bilirrubina)
8. Función renal adecuada definida como creatinina sérica ≤1,5 ​​x el límite superior de la normalidad O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥50 ml/min para pacientes con niveles de creatinina mayores o iguales a 1,5 x el límite superior de la normalidad.
9. Los pacientes tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán recibir regorafenib o afatinib siempre que la dosis del medicamento y el INR/PTT sean estables. La vigilancia estrecha es obligatoria si el paciente está recibiendo anticoagulantes. Si los valores están por encima del rango terapéutico, las dosis de anticoagulante deben modificarse y las evaluaciones deben repetirse hasta que se estabilicen.
10. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil y las pacientes mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes varones también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
11. Disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
12. Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Dos o más regímenes de quimioterapia previos en el entorno metastásico.
2. Quimioterapia más reciente ≤ 3 semanas y efectos secundarios relacionados con la quimioterapia > grado 1, con la excepción de neuropatía (excluida > grado 2) y alopecia.
3. Uso de un fármaco del estudio o terapia dirigida ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los medicamentos del estudio para los cuales la vida media de 5 es ≤21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del medicamento del estudio y la administración del tratamiento del estudio.
4. Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) administrada ≤28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
5. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días desde el comienzo del fármaco del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath.
6. Metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los pacientes que han recibido radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio y no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central, síntomas neurológicos leves y no requieren terapia crónica con corticosteroides. Los anticonvulsivos inductores de enzimas están contraindicados.
7. embarazada o lactando
8. Enfermedad hepática, renal o pancreática aguda o crónica.
9. Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral.

10. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

    • Angina de pecho inestable
    • Insuficiencia cardiaca congestiva (New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2
    • Infarto agudo del miocardio
    • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
    • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)
    • Enfermedad valvular con compromiso significativo de la función cardiaca
11. Hipertensión inadecuadamente controlada.
12. Eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento.
13. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía; cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.

14. Para pacientes que reciben cabozantinib únicamente: No administre cabozantinib a pacientes con alto riesgo de hemorragia grave. Ejemplos incluyen:

    1. El paciente tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas.
    2. El paciente tiene un tumor que invade o encierra cualquier vaso sanguíneo importante.
    3. El paciente ha tenido hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    4. El paciente experimentó hemorragia GI clínicamente significativa dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    5. El paciente ha experimentado cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

15. Para pacientes que reciben cabozantinib únicamente: No administre cabozantinib a pacientes con alto riesgo de perforación o fístula:

    1. El paciente tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.
    2. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis.
    3. El paciente tiene una fístula preexistente en el área de la cabeza y el cuello. Nota: Las áreas de tratamiento deben curarse sin secuelas de radioterapia previa que predispongan a la formación de fístulas.
    4. El paciente tiene osteonecrosis preexistente de la mandíbula.
16. Anticoagulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales o inhibidores plaquetarios. [Pacientes que reciben solo cabozantinib]
17. Nota: Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables), warfarina en dosis bajas (< 1 mg/día) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin evidencia radiográfica de metástasis cerebral, que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 12 semanas antes de la aleatorización y que no han tenido complicaciones por un evento tromboembólico o el régimen de anticoagulación. Presencia de una herida que no cicatriza, una úlcera que no cicatriza o una fractura ósea.
18. Pacientes con feocromocitoma.
19. Infección activa grave en el momento del tratamiento u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
20. Diagnóstico conocido de virus de inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C.
21. Presencia de otros cánceres activos a menos que sean indolentes y no requieran terapia. Los pacientes con cáncer en Etapa I que han recibido tratamiento local definitivo y se considera que es poco probable que recurran son elegibles. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado son elegibles, al igual que los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma.
22. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.