Studie som bedömer aktiviteten hos molekylärt matchade riktade terapier i utvalda tumörtyper baserat på genomiska förändringar

Inklusionskriterier:

1. Patienter med en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en av följande tumörtyper vars sjukdom har fortskridit efter en standardbehandlingslinje och/eller för vilka ingen standardbehandling finns tillgänglig som har visat sig förlänga överlevnaden:

   1. Icke-småcellig lungcancer
   2. Uroteliala karcinom
   3. Icke-tjocktarmscancer (inklusive lever-, gall-, pankreas- och gastroesofageala tumörer)
   4. Cancer i övre matsmältningskanalen (inklusive läppar, tunga, spottkörtel, tandkött, munhåla, mun, tonsiller, orofarynx, nasofarynx, näshåla, sinus och struphuvud)
2. Patienter måste ha en fördefinierad genomisk förändring som kan riktas mot någon av de FDA-godkända målmedlen som används i denna studie.
3. Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) v1.1
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
5. Ålder högre än eller lika med 18 år.

6. Adekvat hematologisk funktion definierad som:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL
   • Trombocyter ≥75 000/μL

7. Adekvat leverfunktion definieras som:

   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x den övre normalgränsen (ULN) eller ≤ 5,0 X ULN om levermetastaser förekommer
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte patienten har en förhöjd bilirubin av grad 1 på grund av Gilberts sjukdom eller ett liknande syndrom som involverar långsam konjugering av bilirubin)
8. Adekvat njurfunktion definierad som serumkreatinin ≤1,5 ​​x den övre gränsen för normal ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance ≥50 ml/min för patienter med kreatininnivåer högre än eller lika med 1,5 x den övre normalgränsen.
9. Patienter som behandlas terapeutiskt med ett medel som warfarin eller heparin kommer att tillåtas att få antingen regorafenib eller afatinib förutsatt att deras medicindos och INR/PTT är stabila. Noggrann övervakning är obligatorisk om patienten får antikoagulantia. Om värdena ligger över det terapeutiska intervallet bör antikoagulantdoserna modifieras och bedömningarna bör upprepas tills stabila.
10. Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder och kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda två former av acceptabla preventivmedel, inklusive en barriärmetod, under sitt deltagande i studien och i 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter måste också avstå från att donera spermier under deras deltagande i studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
11. Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.
12. Förmåga att förstå denna studies natur och ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Två eller flera tidigare kemoterapikurer i metastaserande miljö.
2. Senaste kemoterapi ≤ 3 veckor och > grad 1 kemoterapirelaterade biverkningar, med undantag för neuropati (> grad 2 exkluderat) och alopeci.
3. Användning av ett studieläkemedel eller riktad terapi ≤21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studiebehandlingen. För studieläkemedel för vilka 5 halveringstider är ≤21 dagar krävs minst 10 dagar mellan avslutande av studieläkemedlet och administrering av studiebehandling.
4. Bredfältsstrålning (inklusive terapeutiska radioisotoper såsom strontium 89) administrerad ≤28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi.
5. Större kirurgiska ingrepp ≤28 dagar efter påbörjad studieläkemedel, eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar. Ingen väntan krävs efter hamn-a-cath-placering.
6. Tidigare obehandlade hjärnmetastaser. Patienter som har genomgått strålning eller kirurgi för hjärnmetastaser är berättigade om behandlingen avslutades minst 2 veckor före studiestart och det inte finns några tecken på sjukdomsprogression i centrala nervsystemet, milda neurologiska symtom och inget krav på kronisk kortikosteroidbehandling. Enzyminducerande antikonvulsiva medel är kontraindicerade.
7. Gravid eller ammande
8. Akut eller kronisk lever-, njur- eller bukspottkörtelsjukdom.
9. Närvaro av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av oral behandling.

10. Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna:

    • Instabil angina pectoris
    • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2
    • Akut hjärtinfarkt
    • Överledningsavvikelse kontrolleras inte med pacemaker eller medicinering
    • Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade)
    • Valvulär sjukdom med betydande kompromiss i hjärtfunktionen
11. Otillräckligt kontrollerad hypertoni.
12. Trombotiska, emboliska, venösa eller arteriella händelser, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader efter behandlingsstart.
13. Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati; någon blödning eller blödningshändelse ≥ NCI CTCAE Grad 3 inom 4 veckor före behandlingsstart.

14. För patienter som endast får cabozantinib: Administrera inte cabozantinib till patienter som har hög risk eller hög risk för svåra blödningar. Exempel inkluderar:

    1. Patienten har röntgenbevis på kaviterande lungskador.
    2. Patienten har en tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl.
    3. Patienten har haft hemoptys på ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
    4. Patienten har upplevt kliniskt signifikant GI-blödning inom 6 månader efter den första dosen av studiebehandlingen.
    5. Patienten har upplevt några andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader efter den första dosen av studiebehandlingen.

15. För patienter som endast får cabozantinib: Administrera inte cabozantinib till patienter som har hög risk eller hög risk för perforation eller fistel:

    1. Patienten har tecken på tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.
    2. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen.
    3. Patienten har redan existerande fistel i huvud- och halsområdet. Obs: Behandlingsområden ska läkas utan följdsjukdomar från tidigare strålbehandling som skulle kunna predisponera för fistelbildning.
    4. Patienten har redan existerande osteonekros i käken.
16. Samtidig antikoagulering i terapeutiska doser med orala antikoagulantia eller trombocythämmare. [Patienter som endast får cabozantinib]
17. Obs: Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer), lågdos warfarin (< 1 mg/dag) och lågdos, lågmolekylära hepariner (LMWH) är tillåtna. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner utan radiografiska tecken på hjärnmetastaser, som är på en stabil dos av LMWH i minst 12 veckor före randomisering, och som inte har haft några komplikationer från en tromboembolisk händelse eller antikoaguleringsregimen. ett icke-läkande sår, icke-läkande sår eller benfraktur.
18. Patienter med feokromocytom.
19. Allvarlig aktiv infektion vid tidpunkten för behandling, eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling.
20. Känd diagnos av humant immunbristvirus, hepatit B eller hepatit C.
21. Förekomst av andra aktiva cancerformer såvida de inte är indolenta och inte kräver terapi. Patienter med stadium I-cancer som har fått definitiv lokal behandling och som anses osannolikt återkomma är berättigade. Alla patienter med tidigare behandlade in situ-karcinom är berättigade, liksom patienter med tidigare icke-melanom hudcancer.
22. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.