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Immunotoxine ciblée sur la mésothéline LMB-100 seule ou en association avec le nab-paclitaxel chez les personnes atteintes d'un adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique et/ou localement avancé et de tumeurs solides exprimant la mésothéline

16 février 2022 mis à jour par: Christine Alewine, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase Ib/II sur l'immunotoxine LMB-100 ciblant la mésothéline seule ou en association avec le nab-paclitaxel chez des participants atteints d'un adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique et/ou localement avancé et de tumeurs solides exprimant la mésothéline

Arrière-plan:

LMB-100 est une protéine synthétique conçue pour tuer les cellules cancéreuses. Le LMB-100 cible un marqueur du cancer appelé mésothéline. La mésothéline se trouve à la surface de nombreuses tumeurs différentes, y compris le cancer du pancréas, mais est fabriquée par un très petit nombre de tissus normaux. Les autres cancers qui fabriquent la mésothéline comprennent le mésothéliome, le cholangiocarcinome, le carcinome thymique, les cancers de l'ovaire, du poumon, de l'estomac, de l'endomètre, du col de l'utérus et ampullaire. Après s'être lié à la mésothéline sur les tumeurs, le LMB-100 peut attaquer et tuer les cellules cancéreuses. Les chercheurs veulent voir à quel point il fonctionne bien lorsqu'il est administré avec et sans nab-paclitaxel, un médicament qui traite le cancer du pancréas.

Objectifs:

Bras A - Trouver une dose sûre de LMB-100 avec une dose standard fixe de nab-paclitaxel chez les personnes atteintes d'un cancer du pancréas avancé. Pour voir dans quelle mesure la combinaison des deux médicaments réduit la taille de la tumeur.

Bras B- Trouver une dose sûre de LMB-100 lorsqu'il est administré en perfusion continue sur plusieurs jours.

Admissibilité:

Bras A - Adultes âgés de 18 ans et plus atteints d'un cancer du pancréas avancé qui s'est aggravé après un traitement anticancéreux.

Bras B - Adultes âgés de 18 ans et plus atteints d'un cancer du pancréas avancé, d'un mésothéliome ou d'une autre tumeur solide qui fabrique de la mésothéline et qui s'est aggravée après un traitement anticancéreux

Conception:

Les participants seront sélectionnés avec des antécédents médicaux et un examen physique. Ils donneront des échantillons de sang, d'urine et de tissus. Ils auront des scanners et des radiographies.

Au cours de chaque cycle de 21 jours :

  • Pour le bras A

    • Les participants recevront le LMB-100 par un cathéter intraveineux (IV) les jours 1, 3 et 5. Il s'agit d'un tube inséré dans une veine, généralement dans le bras.
    • Les participants recevront du nab-paclitaxel par IV les jours 1 et 8.

  • Pour le bras B

    • Les participants recevront le LMB-100 par un cathéter IV sous forme de perfusion continue commençant le jour 1 et se poursuivant pendant 2 à 4 jours
    • Certains participants recevront également du nab-paclitaxel par IV les jours 1 et 8.

Tous les participants recevront cette combinaison jusqu'à 2 cycles ou jusqu'à ce que leur maladie s'aggrave ou qu'ils aient des effets secondaires intolérables.

Les participants subiront des analyses de sang et d'urine et des analyses tout au long de l'étude.

Les participants auront une visite de suivi de sécurité 3 à 6 semaines après la fin du traitement. Si leur maladie reste stable ou s'améliore, ils seront scannés toutes les 6 semaines jusqu'à ce que leur maladie s'aggrave. Même si leur maladie s'aggrave, eux ou leur médecin seront appelés pour parler de leur état de cancer....

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par cancer aux États-Unis, faisant plus de 40 000 morts chaque année.
  • L'incidence est presque égale à la mortalité avec seulement 6% des participants vivant cinq ans après leur diagnostic. La plupart des patients sont diagnostiqués à un stade avancé, mais même les patients atteints d'une maladie à un stade précoce ont une survie à long terme inférieure à 20 %.
  • La mésothéline est spécifiquement un marqueur de l'adénocarcinome dans la maladie humaine et n'est pas exprimée dans les stades pré-malignes précédents du développement tumoral
  • L'expression de la mésothéline dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA) a été examinée dans plusieurs études publiées et varie de 86 à 100 %.
  • Les immunotoxines recombinantes (RIT) sont des agents thérapeutiques à base d'anticorps qui transportent une charge utile de toxine. Les RIT qui ciblent la mésothéline contiennent une variante génétiquement modifiée de l'exotoxine A de Pseudomonas (PE) dans laquelle le domaine de liaison cellulaire natif de la PE est remplacé par le fragment d'anticorps de liaison à la mésothéline. SS1P a été le premier RIT ciblé sur la mésothéline testé chez des patients.
  • Le LMB-100 contient un fragment PE nouvellement conçu qui a amélioré l'activité contre la plupart des lignées cellulaires du cancer du pancréas in vitro, et est également beaucoup moins toxique que le SS1P dans les modèles précliniques. Le nouveau PE contient des modifications spécifiquement conçues pour réduire l'immunogénicité de la molécule.
  • Il a été démontré que la pré-administration de paclitaxel avec SS1P augmentait la quantité d'immunotoxine internalisée par les cellules tumorales et réduisait les niveaux de mésothéline perdue dans l'environnement intra-tumoral afin qu'une plus grande quantité d'immunotoxine puisse se lier aux cellules tumorales. L'effet est encore plus prononcé avec le NAB-paclitaxel dans un modèle de cancer du pancréas.
  • Les premiers tests cliniques du LMB-100 ont été réalisés par Roche dans le cadre d'un premier essai multicentrique international sur l'homme (NCT02317419). L'agent a été bien toléré et semblait avoir une immunogénicité réduite par rapport au SS1P sur la base des résultats préliminaires.
  • Lors des tests cliniques initiaux et ultérieurs, le LMB-100 s'est avéré avoir une demi-vie d'environ 60 minutes. Ceci est plus court que celui mesuré pour les RIT précédents utilisés en milieu clinique.

Objectifs principaux:

  • Bras A1 (Phase I, perfusion courte) :

    --Déterminer la dose maximale tolérée de perfusion courte LMB-100 en chimiothérapie combinée nab-paclitaxel chez les participants atteints d'un cancer du pancréas avancé

  • Bras B1 (introduction d'un seul agent en perfusion continue) :

    --Pour déterminer la dose maximale tolérée de LMB-100 administrée sous forme de perfusion continue sur 24 à 96 heures aux patients atteints de tumeurs solides avancées qui expriment la mésothéline

  • Bras B2 (thérapie combinée en perfusion continue)

    --Établir une dose tolérée de LMB-100 administrée par perfusion continue en association avec une chimiothérapie au nab-paclitaxel chez les participants atteints d'un cancer du pancréas avancé

  • Bras A2 (Phase II, perfusion courte) :

    • Déterminer le taux de réponse objective (réponse partielle (RP) + réponse complète (RC) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 critères de perfusion courte LMB-100 en association avec une chimiothérapie au nab-paclitaxel chez les participants atteints d'un cancer du pancréas avancé

Admissibilité:

  • Âge supérieur ou égal à 18 ans
  • Adénocarcinome canalaire pancréatique récurrent, métastatique et/ou avancé, confirmé histologiquement (sauf pour le bras B1 [B Single Agent Lead-in])
  • Pour le bras B1 (agent d'introduction unique), UNIQUEMENT : Tumeur maligne solide confirmée histologiquement pour laquelle aucun traitement curatif n'existe avec au moins 25 % de cellules tumorales exprimant la mésothéline, tel que déterminé par le National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology. La détermination peut être faite à l'aide de tissus tumoraux d'archives ou d'une biopsie fraîche.
  • Le traitement doit inclure au moins un schéma de chimiothérapie antérieur
  • Aucun traitement au nab-paclitaxel ou au paclitaxel au cours des quatre derniers mois (sauf pour le bras B1 [monoagent d'introduction])
  • Fonction organique adéquate
  • Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus actif de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que pour le bras B1 (introduction à un seul agent)

Conception:

  • Cette étude est une étude ouverte de phase I/II visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du LMB-100 en association avec l'agent de soins standard nab-paclitaxel chez les participants adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique et/ou localement avancé
  • Les sujets seront traités jusqu'à 2 cycles
  • Dans le bras A1 (phase I, perfusion courte) de l'étude, jusqu'à 3 niveaux de dose seront évalués. Le LMB-100 sera administré les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours et le nab-paclitaxel sera administré les jours 1 et 8
  • Dans le bras A2 (phase II, perfusion courte), jusqu'à 20 participants évaluables (y compris ceux traités à la dose maximale tolérée (DMT) en perfusion courte dans l'étude de phase I) seront recrutés.
  • Bras B1 (introduction d'un agent unique en perfusion continue), des doses croissantes d'agent unique LMB-100 seront administrées. Le médicament à l'étude sera administré en perfusion continue pendant les 1, 2, 3 ou 4 jours d'un cycle de 21 jours.
  • Le bras B2 (perfusion continue, thérapie combinée) sera lancé après la fin du bras A1 et du bras B1. Il testera un niveau de dose unique de LMB-100 sur la base des données de l'introduction donnée en combinaison avec le nab-paclitaxel. Le LMB-100 sera administré en perfusion continue pendant les 1, 2, 3 ou 4 jours d'un cycle de 21 jours. Le nabpaclitaxel sera administré les jours 1 et 8.
  • La partie Arm A2 (Phase II, perfusion courte) de l'étude sera menée dans une conception de phase II en deux étapes Simon Minimax. La première étape recrutera 13 participants évaluables, dont les six participants traités à la courte perfusion MTD de la phase I. Si 1 ou plusieurs ont une réponse, l'accumulation se poursuivra jusqu'à ce qu'un total de 20 participants évaluables aient été inscrits.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

40

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  • Pour les participants qui recevront du nab-paclitaxel (tous les bras à l'exception de la phase I du bras B en monothérapie d'introduction)

    • Adénocarcinome canalaire pancréatique récurrent, avancé ou métastatique confirmé histologiquement, tel que déterminé par le laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI).
    • Aucun traitement par paclitaxel ou nab-paclitaxel dans les 4 mois précédant le début du traitement à l'étude
    • Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
    • Fonction hématologique adéquate : nombre de neutrophiles supérieur ou égal à 1,0 x 10(9) cellules/L, nombre de plaquettes supérieur ou égal à 95 000/microlitres, hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL
    • Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v 1.1
    • Pour les participants qui ne recevront PAS de nab-paclitaxel (bras B1, agent d'introduction unique uniquement)
    • Tumeur maligne solide confirmée histologiquement pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif avec au moins 25 % de cellules tumorales exprimant la mésothéline, comme déterminé par le NCI Laboratory of Pathology. La détermination peut être faite à l'aide de tissus tumoraux d'archives ou d'une biopsie fraîche. Les sujets atteints de mésothéliome épithélioïde et d'adénocarcinome pancréatique sont automatiquement éligibles et ne sont pas tenus de passer ce test.
    • Statut de performance ECOG (PS) 0-2.
    • Fonction hématologique adéquate : nombre de neutrophiles supérieur ou égal à 1,0 x 10(9) cellules/L, nombre de plaquettes supérieur ou égal à 85 000/microlitres, hémoglobine supérieure ou égale à 8,5 g/dL
    • Maladie mesurable et/ou évaluable selon les critères RECIST v 1.1

  • Pour tous les bras du protocole

    • Les participants doivent avoir reçu au moins un schéma de chimiothérapie antérieur pour leur maladie.
    • Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du LMB-100 en association avec le nab-paclitaxel chez les personnes de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
    • Les participants doivent être éloignés de plus de 14 jours de l'intervention chirurgicale mineure la plus récente (telle que la pose d'un stent biliaire), de 28 jours de l'intervention chirurgicale majeure la plus récente, de 14 jours de la radiothérapie, de la chimiothérapie ou du traitement médicamenteux expérimental le plus récent avec une demi-vie publiée connue être de 72 heures ou moins et de 28 jours retirés du dernier traitement médicamenteux expérimental avec une demi-vie non publiée ou supérieure à 72 heures.
    • Tous les effets toxiques aigus de toute radiothérapie, chimiothérapie, traitement médicamenteux expérimental ou intervention chirurgicale antérieurs doivent être résolus à un grade inférieur ou égal à 1, à l'exception de l'alopécie (de tout grade) et de la neuropathie périphérique.
    • Albumine sérique supérieure ou égale à 2,5 mg/dL sans supplémentation intraveineuse
    • Fonction hépatique adéquate : Bilirubine, aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN). L'AST et l'ALT jusqu'à 5 x LSN sont autorisées pour les patients présentant des métastases hépatiques.
    • Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 mL/min.
    • Doit avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %
    • Doit avoir une saturation en oxygène ambulatoire de> 88% sur l'air ambiant
    • Les effets du LMB-100 seul ou en association avec le nab-paclitaxel sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude jusqu'à 3 mois de la dernière dose du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
    • Capacité du participant à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Critères d'exclusion pour tous les bras de l'étude

    • Tumeurs ou métastases primitives du système nerveux central (SNC) 2.1.2.1 connues ou cliniquement suspectées, y compris les métastases leptoméningées. Antécédents ou preuves cliniques de métastases du SNC, sauf s'ils ont déjà été traités, sont asymptomatiques et n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques au cours des 14 derniers jours.
    • Preuve de maladies concomitantes importantes et non contrôlées qui pourraient affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie pulmonaire importante autre que celle liée au cancer primaire, un diabète sucré non contrôlé et/ou une maladie cardiovasculaire importante (telle que la New York Heart Association Class Maladie cardiaque III ou IV, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables, angor instable ou épanchement péricardique cliniquement significatif)
    • Tout diagnostic connu, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état (autre que l'adénocarcinome pancréatique) qui contre-indiquerait l'utilisation d'un médicament expérimental, interférerait avec la mesure de la tumeur ou entraînerait une espérance de vie prévue de moins de 6 mois à en juger par l'investigateur
    • Infections actives ou non contrôlées.
    • Vaccins vivants atténués dans les 14 jours précédant le traitement
    • Démence ou état mental altéré qui interdirait le consentement éclairé
    • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du LMB-100 sur le fœtus en développement sont inconnus et peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le LMB-100, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le LMB-100. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
    • Hypersensibilité connue à l'un des composants du LMB-100
    • Intervalle QT corrigé au départ par intervalle de Fridericia (QTcF) > 470 ms, participants présentant une bradycardie au repos initiale < 45 battements par minute ou une tachycardie au repos initiale > 100 battements par minute.

  • Critères d'exclusion spécifiques aux patients qui recevront du nab-paclitaxel (tous les bras sauf le bras B1 en monothérapie d'introduction)

    • Participants avec contre-indication et/ou antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères au nab-paclitaxel
    • Participants avec une neuropathie périphérique de base supérieure au grade 2
    • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) en raison du risque de progression pendant la chimiothérapie immunosuppressive

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SÉQUENTIEL
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Bras A1, Niveau de dose 1 (Phase 1, perfusion courte) 100µg/kg LMB-100

Bras A1, Niveau de dose 1, Phase I Courte perfusion 100µg/kg LMB-100 +125mg/m^2 nab-paclitaxel

Niveau de dose 1 (DL1) Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) chez les patients atteints d'un cancer du pancréas recevant une courte perfusion de LMB-100 + nabpaclitaxel
Médicament: LMB-100
Bras A1 et A2 (perfusion courte) : Administré par voie intraveineuse (IV) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles Bras B1 (perfusion continue) : Administré par voie IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu pendant les 1 à 4 premiers jours ou en perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles. Bras B2 (perfusion continue) : administré IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu les 1 à 4 premiers jours ou les perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 14 jours pendant un maximum de 3 cycles.
Médicament: Nab-Paclitaxel
Administré par voie intraveineuse (IV) au jour 1 et pour les bras A1, A2 et B1 au jour 8 de chaque cycle de 14 à 21 jours pendant un maximum de 2 (bras A1, A2 et B1) ou 3 (bras B2) cycles
Autres noms:
  • Abraxane
Médicament: LMB-100
Une dose de charge de 40 mcg/kg de LMB-100 est administrée pendant 30 minutes immédiatement avant le début de chaque perfusion longue.
EXPÉRIMENTAL: Bras A1, Dose Level-1 (Phase 1, perfusion courte) 65µg/kg LMB-100
Bras A1, DL-1, Ph I Perfusion courte 65µg/kg LMB-100 +125mg/m^2 nab-paclitaxel
Médicament: LMB-100
Bras A1 et A2 (perfusion courte) : Administré par voie intraveineuse (IV) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles Bras B1 (perfusion continue) : Administré par voie IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu pendant les 1 à 4 premiers jours ou en perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles. Bras B2 (perfusion continue) : administré IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu les 1 à 4 premiers jours ou les perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 14 jours pendant un maximum de 3 cycles.
Médicament: Nab-Paclitaxel
Administré par voie intraveineuse (IV) au jour 1 et pour les bras A1, A2 et B1 au jour 8 de chaque cycle de 14 à 21 jours pendant un maximum de 2 (bras A1, A2 et B1) ou 3 (bras B2) cycles
Autres noms:
  • Abraxane
Médicament: LMB-100
Une dose de charge de 40 mcg/kg de LMB-100 est administrée pendant 30 minutes immédiatement avant le début de chaque perfusion longue.
EXPÉRIMENTAL: Bras A2 (Phase 2, perfusion courte) 65µg/kg LMB-100

Bras A2, Phase 2 Perfusion courte 65µg/kg LMB-100 +125mg/m^2 nab-paclitaxel

Détermination de l'efficacité chez les patients atteints d'un cancer du pancréas recevant une courte perfusion de LMB-100 + nabpaclitaxel
Médicament: LMB-100
Bras A1 et A2 (perfusion courte) : Administré par voie intraveineuse (IV) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles Bras B1 (perfusion continue) : Administré par voie IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu pendant les 1 à 4 premiers jours ou en perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles. Bras B2 (perfusion continue) : administré IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu les 1 à 4 premiers jours ou les perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 14 jours pendant un maximum de 3 cycles.
Médicament: Nab-Paclitaxel
Administré par voie intraveineuse (IV) au jour 1 et pour les bras A1, A2 et B1 au jour 8 de chaque cycle de 14 à 21 jours pendant un maximum de 2 (bras A1, A2 et B1) ou 3 (bras B2) cycles
Autres noms:
  • Abraxane
Médicament: LMB-100
Une dose de charge de 40 mcg/kg de LMB-100 est administrée pendant 30 minutes immédiatement avant le début de chaque perfusion longue.
EXPÉRIMENTAL: Bras B1, Niveau de dose 2 Phase I (introduction d'un seul agent en perfusion continue)
Bras B1, DL2, perfusion continue de 48 heures en monothérapie Introduction 100 µg/kg/jour LMB-100 Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) chez les patients atteints d'un cancer du pancréas recevant du LMB-100 en perfusion continue en monothérapie
Médicament: LMB-100
Bras A1 et A2 (perfusion courte) : Administré par voie intraveineuse (IV) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles Bras B1 (perfusion continue) : Administré par voie IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu pendant les 1 à 4 premiers jours ou en perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles. Bras B2 (perfusion continue) : administré IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu les 1 à 4 premiers jours ou les perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 14 jours pendant un maximum de 3 cycles.
Médicament: LMB-100
Une dose de charge de 40 mcg/kg de LMB-100 est administrée pendant 30 minutes immédiatement avant le début de chaque perfusion longue.
Dispositif: Expression de mésothéline
Test sanguin de recherche pour l'éligibilité au bras B1
EXPÉRIMENTAL: Bras B1, Dose Level 1 Phase I (introduction d'un seul agent en perfusion continue)
Bras B1, DL1, perfusion continue sur 48 heures Agent unique d'introduction 65 µg/kg/jour LMB-100
Médicament: LMB-100
Bras A1 et A2 (perfusion courte) : Administré par voie intraveineuse (IV) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles Bras B1 (perfusion continue) : Administré par voie IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu pendant les 1 à 4 premiers jours ou en perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles. Bras B2 (perfusion continue) : administré IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu les 1 à 4 premiers jours ou les perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 14 jours pendant un maximum de 3 cycles.
Médicament: LMB-100
Une dose de charge de 40 mcg/kg de LMB-100 est administrée pendant 30 minutes immédiatement avant le début de chaque perfusion longue.
Dispositif: Expression de mésothéline
Test sanguin de recherche pour l'éligibilité au bras B1
EXPÉRIMENTAL: Bras B1, Niveau de dose 3R Phase I (introduction d'un seul agent en perfusion continue)
Bras B1, DL3R, perfusion continue sur 24 heures Agent unique d'introduction 100 µg/kg LMB-100
Médicament: LMB-100
Bras A1 et A2 (perfusion courte) : Administré par voie intraveineuse (IV) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles Bras B1 (perfusion continue) : Administré par voie IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu pendant les 1 à 4 premiers jours ou en perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles. Bras B2 (perfusion continue) : administré IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu les 1 à 4 premiers jours ou les perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 14 jours pendant un maximum de 3 cycles.
Médicament: LMB-100
Une dose de charge de 40 mcg/kg de LMB-100 est administrée pendant 30 minutes immédiatement avant le début de chaque perfusion longue.
Dispositif: Expression de mésothéline
Test sanguin de recherche pour l'éligibilité au bras B1
EXPÉRIMENTAL: Bras B2 Phase I (thérapie combinée en perfusion continue)
Sujets atteints d'un cancer du pancréas recevant une thérapie combinée LMB-100 en perfusion continue
Médicament: LMB-100
Bras A1 et A2 (perfusion courte) : Administré par voie intraveineuse (IV) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles Bras B1 (perfusion continue) : Administré par voie IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu pendant les 1 à 4 premiers jours ou en perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 2 cycles. Bras B2 (perfusion continue) : administré IV pendant 24, 48, 72 ou 96 heures en continu les 1 à 4 premiers jours ou les perfusions de 24 heures les jours 1 et 4 (selon le niveau de dose) de chaque cycle de 14 jours pendant un maximum de 3 cycles.
Médicament: Nab-Paclitaxel
Administré par voie intraveineuse (IV) au jour 1 et pour les bras A1, A2 et B1 au jour 8 de chaque cycle de 14 à 21 jours pendant un maximum de 2 (bras A1, A2 et B1) ou 3 (bras B2) cycles
Autres noms:
  • Abraxane
Médicament: LMB-100
Une dose de charge de 40 mcg/kg de LMB-100 est administrée pendant 30 minutes immédiatement avant le début de chaque perfusion longue.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse objective (OR) (réponses partielles + réponses complètes) chez les sujets de phase 2 de LMB-100+ Nab-paclitaxel en perfusion courte
Délai: Environ 6 semaines après le début du traitement et en continuant toutes les 6 semaines jusqu'à progression ou début d'un nouveau traitement, jusqu'à 1 an
La RO est définie comme des réponses partielles + une réponse complète chez les participants de la phase 2 du bras A de l'étude évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. La réponse complète est une disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base
Environ 6 semaines après le début du traitement et en continuant toutes les 6 semaines jusqu'à progression ou début d'un nouveau traitement, jusqu'à 1 an
Dose maximale tolérée (MTD) de perfusion courte LMB-100 + Nab Paclitaxel
Délai: 21 jours après l'administration du LMB-100 (fin du cycle 1)
La MTD est définie comme la dose la plus élevée tolérée sans dépasser un nombre prédéfini d'événements indésirables dans la Phase 1, Bras A.
21 jours après l'administration du LMB-100 (fin du cycle 1)
Dose maximale tolérée (MTD) de perfusion continue LMB-100
Délai: 21 jours après l'administration du LMB-100 (fin du cycle 1)
La MTD est définie comme la dose la plus élevée tolérée sans dépasser un nombre prédéfini d'événements indésirables dans la phase 1, 1 bras B, introduction d'un seul agent
21 jours après l'administration du LMB-100 (fin du cycle 1)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: Délai entre le début du traitement et la progression de la maladie ou le décès, en moyenne 1 an.
La SSP est le délai moyen entre le début du traitement et la progression de la maladie ou le décès. La progression a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). L'évolution est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles en prenant comme référence la plus petite somme étudiée. Et l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
Délai entre le début du traitement et la progression de la maladie ou le décès, en moyenne 1 an.
Survie globale (OS)
Délai: Délai entre le début du traitement et le décès, jusqu'à 1-2 ans.
La SG est le délai moyen entre le début du traitement et le décès.
Délai entre le début du traitement et le décès, jusqu'à 1-2 ans.
Proportion de participants Taux de contrôle de la maladie (DCR) à la fin du traitement (EOT)
Délai: jusqu'à 3 mois
Le DCR est la proportion de participants avec une maladie stable, une réponse partielle ou une réponse complète à la fin du traitement. La réponse a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. La réponse complète est la disparition de toutes les lésions cibles. Une maladie stable n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour une réponse partielle ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour une maladie progressive.
jusqu'à 3 mois
Nombre de participants avec une réponse objective (OR) (réponses partielles + réponses complètes) dans le bras A1 de la phase 1
Délai: Environ 6 semaines après le début du traitement et en continuant toutes les 6 semaines jusqu'à progression ou début d'un nouveau traitement jusqu'à 1 an.
La RO est définie comme une réponse partielle + une réponse complète a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. La réponse complète est une disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base
Environ 6 semaines après le début du traitement et en continuant toutes les 6 semaines jusqu'à progression ou début d'un nouveau traitement jusqu'à 1 an.
Nombre de participants avec une réponse objective (OR) (réponse partielle + réponse complète) dans la phase 1, bras B
Délai: Environ 6 semaines après le début du traitement et en continuant toutes les 6 semaines jusqu'à progression ou début d'un nouveau traitement jusqu'à 1 an.
L'OR est défini comme des réponses partielles + une réponse complète chez les participants à la phase 1 du bras B de l'étude évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. La réponse complète est une disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base.
Environ 6 semaines après le début du traitement et en continuant toutes les 6 semaines jusqu'à progression ou début d'un nouveau traitement jusqu'à 1 an.
Nombre de participants présentant des événements indésirables attribués au LMB-100
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, env. 11 mois, 8 jours pour A1DL1 ; 20 mois, 9 jours pour A1DL-1 ; 10 mois, 17 jours pour A2 ; 2 mois, 16 jours pour B1DL1 ; 14 mois, 30 jours pour B1DL2 ; 5 mois, 1 jour pour B2 ; et 4 mois, 15 jours pour B1DL3R.
Événements indésirables de grade 1 à 4 évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v4.0 observés chez les sujets atteints d'un cancer du pancréas. Le grade 1 est doux. Le grade 2 est modéré. Le grade 3 est grave ou médicalement significatif. Le grade 4 correspond aux conséquences potentiellement mortelles.
Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, env. 11 mois, 8 jours pour A1DL1 ; 20 mois, 9 jours pour A1DL-1 ; 10 mois, 17 jours pour A2 ; 2 mois, 16 jours pour B1DL1 ; 14 mois, 30 jours pour B1DL2 ; 5 mois, 1 jour pour B2 ; et 4 mois, 15 jours pour B1DL3R.
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0).
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, env. 11 mois, 8 jours pour A1DL1 ; 20 mois, 9 jours pour A1DL-1 ; 10 mois, 17 jours pour A2 ; 2 mois, 16 jours pour B1DL1 ; 14 mois, 30 jours pour B1DL2 ; 5 mois, 1 jour pour B2 ; et 4 mois, 15 jours pour B1DL3R.
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, env. 11 mois, 8 jours pour A1DL1 ; 20 mois, 9 jours pour A1DL-1 ; 10 mois, 17 jours pour A2 ; 2 mois, 16 jours pour B1DL1 ; 14 mois, 30 jours pour B1DL2 ; 5 mois, 1 jour pour B2 ; et 4 mois, 15 jours pour B1DL3R.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants ayant subi une toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: 28 premiers jours suivant la perfusion de LMB-100 au cours du cycle 1, jour 1 jusqu'à la durée du traitement à l'étude jusqu'à 1 an.
Un DLT est défini selon le protocole comme des événements attribués au LMB-100 et survenant au cours de la période DLT tels que des toxicités hématologiques : neutropénie de grade 4, neutropénie fébrile de grade 3 et 4, thrombocytopénie de grade 4 et thrombocytopénie de grade 3 associées à des épisodes hémorragiques. Toxicité non hématologique de grade ≥ 3 à l'exception de : nausées et vomissements de grade 3 sans traitement approprié, diarrhée de grade 3 durant ≤ 2 jours sans fièvre ni déshydratation et fièvre isolée de grade 3. Toxicité non hématologique de grade ≥ 4 : réactions liées à la perfusion et toute autre toxicité liée au médicament qualifiée de DLT à la discrétion de l'investigateur principal.
28 premiers jours suivant la perfusion de LMB-100 au cours du cycle 1, jour 1 jusqu'à la durée du traitement à l'étude jusqu'à 1 an.
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps extrapolée à l'infini (AUCinf)
Délai: Pour les bras A1 et A2 : pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour 1.
Aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) du temps zéro (pré-dose) au temps infini extrapolé (0). Il est utilisé pour caractériser l'absorption des médicaments.
Pour les bras A1 et A2 : pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour 1.
Aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps extrapolée à l'infini (ASCinf)/D (dose)
Délai: Pour les bras A1 et A2 : pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour 1.
L'ASC est une mesure de la concentration sérique de la dose de médicament au fil du temps. Il est utilisé pour caractériser l'absorption des médicaments.
Pour les bras A1 et A2 : pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour 1.
Aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps extrapolée à la dernière mesure (AUClast)/D
Délai: Pour les bras B1 et B2 : pré-dose, fin de la dose de charge, 2 et 6 heures après le début de la perfusion continue, fin de la perfusion (EOI) et 2 heures après l'EOI pendant le cycle 1, jour 1.
L'ASC est une mesure de la concentration sérique de la dose de médicament au fil du temps. Il est utilisé pour caractériser l'absorption des médicaments
Pour les bras B1 et B2 : pré-dose, fin de la dose de charge, 2 et 6 heures après le début de la perfusion continue, fin de la perfusion (EOI) et 2 heures après l'EOI pendant le cycle 1, jour 1.
Courbe de temps extrapolée à la dernière mesure (AUClast) pour le LMB-100
Délai: Pour les bras B1 et B2 : pré-dose, fin de la dose de charge, 2 et 6 heures après le début de la perfusion continue, fin de la perfusion (EOI) et 2 heures après l'EOI pendant le cycle 1.
Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) du temps zéro (pré-dose) à l'extrapolation à la dernière mesure. Il est utilisé pour caractériser l'absorption des médicaments.
Pour les bras B1 et B2 : pré-dose, fin de la dose de charge, 2 et 6 heures après le début de la perfusion continue, fin de la perfusion (EOI) et 2 heures après l'EOI pendant le cycle 1.
La clairance totale (CL) du LMB-100
Délai: Pour les bras A1 et A2 : pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour 1.
La CL est une mesure quantitative de la vitesse à laquelle une substance médicamenteuse est éliminée de l'organisme.
Pour les bras A1 et A2 : pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour 1.
Demi-vie plasmatique (T1/2) du LMB-100
Délai: Pour les bras A1 et A2 : Pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1, jour 1.
La demi-vie de décroissance plasmatique est le temps mesuré pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié.
Pour les bras A1 et A2 : Pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1, jour 1.
Volume de distribution (Vd) du LMB-100
Délai: Pour les bras A1 et A2 : Pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1, jour 1.
Le volume de distribution est défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration plasmatique souhaitée d'un médicament.
Pour les bras A1 et A2 : Pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1, jour 1.
Concentration plasmatique maximale observée (pic) (Cmax) de LMB-100 dans les bras A1 et A2
Délai: Pour les bras A1 et A2 : Pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour. Pré-dose et fin de perfusion (EOI) pendant le cycle 2 jour 1.
La concentration maximale d'analyte observée dans le sérum a été rapportée.
Pour les bras A1 et A2 : Pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour. Pré-dose et fin de perfusion (EOI) pendant le cycle 2 jour 1.
Concentration plasmatique maximale observée (pic) (Cmax) de LMB-100 dans les bras B1 et B2
Délai: Pour les bras B1 et B2 : pré-dose, fin de la dose de charge, 2 et 6 heures après le début de la perfusion continue, fin de la perfusion (EOI) et 2 heures après l'EOI pendant le cycle 1, jour 1. Pré-dose, fin de la dose de charge et EOI pendant le Cycle 2 Jour 1.
La concentration maximale d'analyte observée dans le sérum a été rapportée.
Pour les bras B1 et B2 : pré-dose, fin de la dose de charge, 2 et 6 heures après le début de la perfusion continue, fin de la perfusion (EOI) et 2 heures après l'EOI pendant le cycle 1, jour 1. Pré-dose, fin de la dose de charge et EOI pendant le Cycle 2 Jour 1.
Concentration plasmatique maximale observée (pic) (Cmax)/D (dose) de LMB-100 dans les bras A1 et A2
Délai: Pour les bras A1 et A2 : Pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour 1. Pré-dose et fin de perfusion (EOI) pendant le cycle 2 jour 1.
La concentration maximale d'analyte observée de la dose a été rapportée.
Pour les bras A1 et A2 : Pré-dose, fin de perfusion (EOI), 1, 2 et 4 heures après EOI pendant le cycle 1 jour 1. Pré-dose et fin de perfusion (EOI) pendant le cycle 2 jour 1.
Concentration plasmatique maximale observée (pic) (Cmax)/D (dose) de LMB-100 dans les bras B1 et B2
Délai: Pour les bras B1 et B2 : pré-dose, fin de la dose de charge, 2 et 6 heures après le début de la perfusion continue, fin de la perfusion (EOI) et 2 heures après l'EOI pendant le cycle 1, jour 1. Pré-dose, fin de la dose de charge et EOI pendant le Cycle 2 Jour 1.
La concentration maximale d'analyte observée dans le sérum a été rapportée.
Pour les bras B1 et B2 : pré-dose, fin de la dose de charge, 2 et 6 heures après le début de la perfusion continue, fin de la perfusion (EOI) et 2 heures après l'EOI pendant le cycle 1, jour 1. Pré-dose, fin de la dose de charge et EOI pendant le Cycle 2 Jour 1.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

3 août 2016

Achèvement primaire (RÉEL)

2 janvier 2019

Achèvement de l'étude (RÉEL)

22 juin 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 juin 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 juin 2016

Première publication (ESTIMATION)

23 juin 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

15 mars 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 février 2022

Dernière vérification

1 février 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 160128
  • 16-C-0128

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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