Chimiothérapie L-NMMA Plus Taxane chez les patientes réfractaires atteintes d'un cancer du sein triple négatif localement avancé ou métastatique
13 décembre 2023 mis à jour par: Polly A. Niravath, MD, The Methodist Hospital Research Institute
Essai clinique de phase Ib/II de la chimiothérapie L-NMMA plus taxane dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif réfractaire localement avancé ou métastatique
Il s'agit d'une étude de phase Ib/II évaluant la dose maximale tolérée (DMT), les toxicités limitant la dose (DLT), la dose recommandée de phase 2 (RP2D) et l'efficacité de la L-NMMA lorsqu'elle est associée au docétaxel chez les patients triples réfractaires localement avancés ou métastatiques. patientes atteintes d'un cancer du sein négatif.
La phase Ib de l'étude est conçue pour étudier l'association à deux doses de docétaxel (75 et 100 mg/m2) et à 7 doses de L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 et 20 mg/kg).
La dose initiale de L-NMMA sera de 7,5 mg/kg.
Dans la phase II de l'étude, la dose initiale sera la RP2D déterminée dans la phase Ib de l'étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de phase Ib/II évaluant la dose maximale tolérée (DMT), les toxicités limitant la dose (DLT), la dose recommandée de phase 2 (RP2D) et l'efficacité de la L-NMMA lorsqu'elle est associée au docétaxel chez les patients triples réfractaires localement avancés ou métastatiques. patientes atteintes d'un cancer du sein négatif.
La phase Ib de l'étude est conçue pour étudier l'association à deux doses de docétaxel (75 et 100 mg/m2) et à 7 doses de L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 et 20 mg/kg).
La dose initiale de L-NMMA sera de 7,5 mg/kg.
La dose de L-NMMA augmentera/diminuera en fonction de l'occurrence du DLT.
Pour les doses de 5, 7,5, 10, 12,5 et 15 mg/kg de L-NMMA, le docétaxel sera administré à 75 mg/m2.
Pour les doses de 17,5 et 20 mg/kg de L-NMMA, le docétaxel sera administré à 100 mg/m2.
Dans la phase II de l'étude, la dose initiale sera la RP2D déterminée dans la phase Ib de l'étude.
Dans la phase II de l'étude, les patients seront traités avec du L-NMMA et du taxane (docétaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel) selon le choix du médecin.
Les patients seront traités par chimiothérapie L-NMMA et taxane (docétaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel) selon le choix du médecin.
La L-NMMA sera administrée les jours 1 à 5 et la chimiothérapie au taxane le jour 1 Q3W ou le jour 1 Q1W.
La L-NMMA et le docétaxel seront administrés à la RP2D déterminée dans la phase Ib de l'étude.
Le paclitaxel à 175 mg/m2 sera perfusé par voie IV sur 3 heures ou 80 mg/m2 sera perfusé par voie IV sur 1 heure, et le nab-paclitaxel à 260 mg/m2 sera perfusé par voie IV sur 30 minutes.
Pour l'hypertension induite par la L-NMMA, l'amlodipine (10 mg) et l'aspirine entérosoluble à faible dose (81 mg) seront administrés par voie orale.
L'amlodipine sera administrée pendant 6 jours à chaque cycle, en commençant 24 heures avant la première dose de L-NMMA.
L'aspirine entérosoluble à faible dose sera administrée une fois par jour pendant les 6 cycles de 21 jours.
Pour la leucopénie induite par le docétaxel, le pegfilgrastim (6 mg) sera administré par injection sous-cutanée environ 24 heures après chaque dose de docétaxel.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
37
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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-
Texas
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
Le patient doit répondre à tous les critères suivants :
• Patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) pathologiquement avancé (maladie évolutive ou réfractaire à 3 cycles de chimiothérapie standard) ou métastatique (toute ligne). Le TNBC est défini comme : négatif pour les récepteurs des œstrogènes et négatif pour les récepteurs de la progestérone (< 10 % de coloration par immunohistochimie [IHC]).
Récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif. La négativité HER2 doit être confirmée par l'un des éléments suivants :
- Hybridation in situ par fluorescence (FISH) négative (rapport FISH <2), ou
- IHC 0-1+, ou
IHC 2+ ET FISH-négatif (ratio FISH <2). Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2
- Âge ≥ 18 ans
- Valeurs de laboratoire dans les plages suivantes :
- Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusions autorisées)
- Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/mm3 (1,5 x 109/L)
- Numération plaquettaire ≥100 000/mm3 (100 x 109/L)
- Bilirubine totale <2 X limite supérieure de la normale (LSN)
- Créatinine (Cr) <2 X LSN et clairance de Cr (CrCl) ≥30 par Cockcroft et Gault
Alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) <2 X LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, l'ALT et l'AST doivent être <5 X LSN)
- Avoir une fonction organique adéquate (fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 %)
- Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant l'administration de la première dose de traitement pour les femmes en âge de procréer (WOCBP). Pour WOCBP, une contraception adéquate doit être utilisée tout au long de l'étude.
- Capacité à comprendre les exigences de l'étude, à fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation d'utilisation et de divulgation des informations de santé protégées, et à accepter de respecter les restrictions de l'étude et de revenir pour les évaluations requises.
- Le patient doit être prêt à subir des biopsies comme l'exige le protocole d'étude. Les biopsies seront basées sur des risques cliniques acceptables tels que jugés par l'investigateur. Les tissus provenant d'une biopsie précédente seront acceptés sous forme de lames de tissus.
Critère d'exclusion:
Antécédents d'hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique> 150 mmHg au départ)
- Patients atteints d'une maladie métastatique qui ont reçu une radiothérapie, une chimiothérapie ou des agents expérimentaux non cytotoxiques dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
- Patients ayant reçu du docétaxel dans n'importe quelle ligne de traitement au cours des 12 derniers mois
- Preuve d'une maladie cardiaque de classe III ou supérieure de la New York Heart Association
- Antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, d'arythmie ventriculaire ou d'anomalie de conduction symptomatique au cours des 12 derniers mois
- Antécédents d'allongement congénital de l'intervalle QT
- Intervalle QT corrigé absolu de > 480 msec en présence de potassium > 4,0 milliéquivalents/L et de magnésium > 1,8 mg/dL
- Toute condition médicale ou psychiatrique qui empêcherait le consentement éclairé ou limiterait la survie prévue à moins de 4 semaines
- Métastases symptomatiques du système nerveux central
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Hypersensibilité ou intolérance au L-NMMA, au docétaxel, à l'amlodipine, au pegfilgrastim ou à leurs composants
- Utilisation d'amlodipine ou d'un autre inhibiteur calcique au cours des 14 derniers jours
- Alcoolisme ou maladie hépatique à l'exception des métastases hépatiques
- Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL/min [Cockcroft et Gault])
- Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale, d'ulcération ou de perforation
- Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP)3A4
- Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4
- Utilisation simultanée de médicaments qui interagissent avec les nitrates/nitrites
- Utilisation d'un médicament expérimental dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Utilisation concomitante de tout médicament complémentaire ou alternatif
- Patients atteints de neuropathie de grade > 2
- Incapacité à prendre de l'aspirine
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: L-NMMA 7,5 mg/kg et Docétaxel 75 mg/m2
Phase Ib : L-NMMA et docétaxel seront administrés pendant 6 cycles de 21 jours.
Le L-NMMA à des doses de 7,5 mg/kg (dose initiale) sera administré IV les jours 1 à 5.
Le docétaxel sera administré à 75 mg/m2 par voie IV 15 min après la perfusion de L-NMMA le jour 1.
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Inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase
Autres noms:
Inhibiteur mitotique, cytotoxique
Autres noms:
Inhibiteur des canaux calciques à action prolongée
Autres noms:
Facteur de croissance de globules blancs
Autres noms:
médicament anti-inflammatoire non stéroïdien
Autres noms:
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Expérimental: L-NMMA 10 mg/kg et Docétaxel 75 mg/m2
Phase Ib : L-NMMA et docétaxel seront administrés pendant 6 cycles de 21 jours.
Le L-NMMA à des doses de 10 mg/kg sera administré IV les jours 1 à 5.
Le docétaxel sera administré à 75 mg/m2 par voie IV 15 min après la perfusion de L-NMMA le jour 1.
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Inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase
Autres noms:
Inhibiteur mitotique, cytotoxique
Autres noms:
Inhibiteur des canaux calciques à action prolongée
Autres noms:
Facteur de croissance de globules blancs
Autres noms:
médicament anti-inflammatoire non stéroïdien
Autres noms:
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Expérimental: L-NMMA 12,5 mg/kg et Docétaxel 75 mg/m2
Phase Ib : L-NMMA et docétaxel seront administrés pendant 6 cycles de 21 jours.
Le L-NMMA à des doses de 12,5 mg/kg sera administré IV les jours 1 à 5.
Le docétaxel sera administré à 75 mg/m2 par voie IV 15 min après la perfusion de L-NMMA le jour 1.
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Inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase
Autres noms:
Inhibiteur mitotique, cytotoxique
Autres noms:
Inhibiteur des canaux calciques à action prolongée
Autres noms:
Facteur de croissance de globules blancs
Autres noms:
médicament anti-inflammatoire non stéroïdien
Autres noms:
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Expérimental: L-NMMA 15 mg/kg et Docétaxel 75 mg/m2
Phase Ib : L-NMMA et docétaxel seront administrés pendant 6 cycles de 21 jours.
Le L-NMMA à des doses de 15 mg/kg sera administré IV les jours 1 à 5.
Le docétaxel sera administré à 75 mg/m2 par voie IV 15 min après la perfusion de L-NMMA le jour 1.
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Inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase
Autres noms:
Inhibiteur mitotique, cytotoxique
Autres noms:
Inhibiteur des canaux calciques à action prolongée
Autres noms:
Facteur de croissance de globules blancs
Autres noms:
médicament anti-inflammatoire non stéroïdien
Autres noms:
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Expérimental: L-NMMA 17,5 mg/kg et Docétaxel 100 mg/m2
Phase Ib : L-NMMA et docétaxel seront administrés pendant 6 cycles de 21 jours.
Le L-NMMA à des doses de 17,5 mg/kg sera administré IV les jours 1 à 5.
Le docétaxel sera administré à 100 mg/m2 par voie IV 15 min après la perfusion de L-NMMA le jour 1.
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Inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase
Autres noms:
Inhibiteur mitotique, cytotoxique
Autres noms:
Inhibiteur des canaux calciques à action prolongée
Autres noms:
Facteur de croissance de globules blancs
Autres noms:
médicament anti-inflammatoire non stéroïdien
Autres noms:
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Expérimental: L-NMMA 20 mg/kg et Docétaxel 100 mg/m2
Phase Ib : L-NMMA et docétaxel seront administrés pendant 6 cycles de 21 jours.
Le L-NMMA à des doses de 20 mg/kg sera administré IV les jours 1 à 5.
Le docétaxel sera administré à 100 mg/m2 par voie IV 15 min après la perfusion de L-NMMA le jour 1.
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Inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase
Autres noms:
Inhibiteur mitotique, cytotoxique
Autres noms:
Inhibiteur des canaux calciques à action prolongée
Autres noms:
Facteur de croissance de globules blancs
Autres noms:
médicament anti-inflammatoire non stéroïdien
Autres noms:
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Expérimental: Phase II : RP2D déterminé lors de la phase Ib
Phase II : la dose initiale de L-NMMA sera la RP2D déterminée dans la partie phase Ib de l'étude.
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Inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase
Autres noms:
Inhibiteur mitotique, cytotoxique
Autres noms:
Inhibiteur des canaux calciques à action prolongée
Autres noms:
Facteur de croissance de globules blancs
Autres noms:
médicament anti-inflammatoire non stéroïdien
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évalue la dose maximale tolérée (DMT) de L-NMMA lorsqu'elle est associée au docétaxel/amlodipine dans le traitement des patients réfractaires localement avancés ou métastatiques TNBC, en fonction du nombre de toxicités limitant la dose (DLT) par niveau de dose.
Délai: La fenêtre d'évaluation des DLT est la durée requise pour terminer un cycle complet (jusqu'au jour 21).
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La partie de phase Ib de l'étude est conçue pour étudier l'association à deux niveaux de dose de docétaxel (75 et 100 mg/m2) et 7 niveaux de dose de L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 et 20 mg/kg).
La dose initiale sera de L-NMMA à 7,5 mg/kg et de docétaxel à 75 mg/m2.
Au fur et à mesure que les patients augmentent, un modèle bayésien standard faisant la moyenne d'une méthode de réévaluation continue (CRM) sera utilisé pour déterminer la posologie appropriée.
Pour qu'un niveau de dose soit choisi comme MTD, au moins 4 patients doivent avoir reçu ladite dose sans subir un nombre significatif de DLT sur la base de la méthode de réévaluation continue du modèle bayésien par moyenne.
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La fenêtre d'évaluation des DLT est la durée requise pour terminer un cycle complet (jusqu'au jour 21).
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Taux de bénéfice clinique
Délai: La durée approximative de l'étude à partir du cycle 1, jour 1 sera d'environ sept mois (environ quatre mois de traitement plus trois mois de suivi).
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Mesure de résultat principal pour la phase II : Déterminer le nombre de participants avec une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable après 6 cycles de L-NMMA associés à une chimiothérapie au taxane (docétaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel)/amlodipine, tel qu'évalué par le RECIST 1.1.
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La durée approximative de l'étude à partir du cycle 1, jour 1 sera d'environ sept mois (environ quatre mois de traitement plus trois mois de suivi).
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Évalue la dose maximale tolérée (DMT) de docétaxel lorsqu'il est associé à la L-NMMA/amlodipine dans le traitement des patients réfractaires localement avancés ou métastatiques TNBC, en fonction du nombre de toxicités limitant la dose (DLT) par niveau de dose.
Délai: La fenêtre d'évaluation des DLT est la durée requise pour terminer un cycle complet (jusqu'au jour 21).
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La partie de phase Ib de l'étude est conçue pour étudier l'association à deux niveaux de dose de docétaxel (75 et 100 mg/m2) et 7 niveaux de dose de L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 et 20 mg/kg).
La dose initiale sera de L-NMMA à 7,5 mg/kg et de docétaxel à 75 mg/m2.
Au fur et à mesure que les patients augmentent, un modèle bayésien standard faisant la moyenne d'une méthode de réévaluation continue (CRM) sera utilisé pour déterminer la posologie appropriée.
Pour qu'un niveau de dose soit choisi comme MTD, au moins 4 patients doivent avoir reçu ladite dose sans subir un nombre significatif de DLT sur la base de la méthode de réévaluation continue du modèle bayésien par moyenne.
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La fenêtre d'évaluation des DLT est la durée requise pour terminer un cycle complet (jusqu'au jour 21).
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Toxicités limitant la dose (DLT) et autres événements indésirables
Délai: La durée approximative de l'étude à partir du cycle 1, jour 1 sera d'environ sept mois (environ quatre mois de traitement plus trois mois de suivi).
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Décrire les DLT et autres événements indésirables associés au L-NMMA lorsqu'il est associé au docétaxel/amlodipine, tels qu'évalués par le CTCAE v4.03.
Tout événement indésirable (EI) de grade ≥ 3, sauf s'il existe des preuves alternatives claires que l'EI n'a pas été causé par le traitement à l'étude.
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La durée approximative de l'étude à partir du cycle 1, jour 1 sera d'environ sept mois (environ quatre mois de traitement plus trois mois de suivi).
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Dose recommandée de phase 2 (RP2D) de l'association L-NMMA et docétaxel
Délai: La fenêtre d'évaluation des toxicités limitant la dose (DLT) correspond à la durée requise pour terminer un cycle complet (jusqu'au jour 21).
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Déterminer le RP2D de l'association L-NMMA et docétaxel en fonction de l'apparition de DLT au cours de la partie phase Ib de l'étude. Au fur et à mesure que les patients s'accumulent, ils commenceront avec 7,5 mg/kg de L-NMMA et 75 mg/m2 de docétaxel et leurs DLT seront évalués après la fin du premier cycle. Cela déterminera la prochaine dose de cohorte, jusqu'à ce qu'au moins 4 patients reçoivent la dose avec un minimum de DLT qui ne nécessitera pas de réduction de dose. |
La fenêtre d'évaluation des toxicités limitant la dose (DLT) correspond à la durée requise pour terminer un cycle complet (jusqu'au jour 21).
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Activité antitumorale
Délai: La durée approximative de l'étude à partir du cycle 1, jour 1 sera d'environ sept mois (environ quatre mois de traitement plus trois mois de suivi).
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Évaluer l'activité antitumorale du L-NMMA lorsqu'il est associé à une chimiothérapie au taxane (docétaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel)/amlodipine, tel qu'évalué par le RECIST 1.1.
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La durée approximative de l'étude à partir du cycle 1, jour 1 sera d'environ sept mois (environ quatre mois de traitement plus trois mois de suivi).
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Délai jusqu'à la concentration plasmatique maximale de L-NMMA et de docétaxel
Délai: Des échantillons de sang seront prélevés avant la dose (10 à 30 minutes avant la perfusion de L-NMMA) les jours 1, 2 et 5 du cycle 1 et les jours 1 et 5 du cycle 2 pour la détermination de la pharmacocinétique plasmatique de L-NMMA plus docétaxel.
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Déterminer le délai jusqu'à la concentration plasmatique maximale de l'association L-NMMA et docétaxel.
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Des échantillons de sang seront prélevés avant la dose (10 à 30 minutes avant la perfusion de L-NMMA) les jours 1, 2 et 5 du cycle 1 et les jours 1 et 5 du cycle 2 pour la détermination de la pharmacocinétique plasmatique de L-NMMA plus docétaxel.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique de l'association L-NMMA et docétaxel
Délai: 18 semaines
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Déterminer l'aire sous la courbe de concentration plasmatique de l'association L-NMMA et docétaxel
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18 semaines
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Biomarqueurs prédictifs
Délai: 18 semaines
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Déterminer les biomarqueurs prédictifs potentiels, y compris les taux sériques de nitrate/nitrite ; taux sériques de biomarqueurs inflammatoires ; biomarqueurs liés à l'angiogenèse ; et mutations de RPL39, MLF2 et phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, sous-unité catalytique alpha (PIK3CA) dans l'ADN acellulaire
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18 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Polly Niravath, M.D., Houston Methodist Cancer Center
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
1 novembre 2016
Achèvement primaire (Réel)
1 janvier 2021
Achèvement de l'étude (Réel)
1 janvier 2021
Dates d'inscription aux études
Première soumission
29 juin 2016
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
12 juillet 2016
Première publication (Estimé)
15 juillet 2016
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
15 décembre 2023
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
13 décembre 2023
Dernière vérification
1 décembre 2023
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du sein
- Tumeurs mammaires
- Tumeurs mammaires triples négatives
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antihypertenseurs
- Agents vasodilatateurs
- Agents du système nerveux périphérique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antirhumatismaux
- Agents fibrinolytiques
- Agents modulateurs de fibrine
- Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire
- Inhibiteurs de la cyclooxygénase
- Antipyrétiques
- Agents antinéoplasiques
- Modulateurs de tubuline
- Agents antimitotiques
- Modulateurs de mitose
- Modulateurs de transport membranaire
- Hormones et agents régulateurs du calcium
- Bloqueurs de canaux calciques
- Aspirine
- Docétaxel
- Amlodipine
- oméga-N-méthylarginine
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00011685
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .