Quimioterapia com taxano L-NMMA Plus em pacientes refratários com câncer de mama triplo negativo localmente avançado ou metastático
13 de dezembro de 2023 atualizado por: Polly A. Niravath, MD, The Methodist Hospital Research Institute
Ensaio de fase clínica Ib/II da quimioterapia L-NMMA mais taxano no tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático triplo negativo refratário
Este é um estudo de Fase Ib/II avaliando a dose máxima tolerada (MTD), toxicidades limitantes da dose (DLTs), dose recomendada de Fase 2 (RP2D) e eficácia de L-NMMA quando combinado com docetaxel em refratário localmente avançado ou metastático triplo pacientes com câncer de mama negativo.
A parte da Fase Ib do estudo é projetada para investigar a combinação em dois níveis de dose de docetaxel (75 e 100 mg/m2) e 7 níveis de dose de L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 e 20 mg/kg).
A dose inicial de L-NMMA será de 7,5 mg/kg.
Na parte da Fase II do estudo, a dose inicial será o RP2D determinado na parte da Fase Ib do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Descrição detalhada
Este é um estudo de Fase Ib/II avaliando a dose máxima tolerada (MTD), toxicidades limitantes da dose (DLTs), dose recomendada de Fase 2 (RP2D) e eficácia de L-NMMA quando combinado com docetaxel em refratário localmente avançado ou metastático triplo pacientes com câncer de mama negativo.
A parte da Fase Ib do estudo é projetada para investigar a combinação em dois níveis de dose de docetaxel (75 e 100 mg/m2) e 7 níveis de dose de L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 e 20 mg/kg).
A dose inicial de L-NMMA será de 7,5 mg/kg.
A dose de L-NMMA aumentará/reduzirá com base na ocorrência de DLT.
Para as doses de 5, 7,5, 10, 12,5 e 15 mg/kg de L-NMMA, o docetaxel será administrado a 75 mg/m2.
Para as doses de 17,5 e 20 mg/kg de L-NMMA, o docetaxel será administrado a 100 mg/m2.
Na parte da Fase II do estudo, a dose inicial será o RP2D determinado na parte da Fase Ib do estudo.
Na fase II do estudo, os pacientes serão tratados com L-NMMA e taxano (docetaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel) de acordo com a escolha do médico.
Os pacientes serão tratados com L-NMMA e quimioterapia com taxano (docetaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel) de acordo com a escolha do médico.
O L-NMMA será administrado nos Dias 1-5 e a quimioterapia com taxano no Dia 1 Q3W ou Dia 1 Q1W.
L-NMMA e docetaxel serão administrados no RP2D determinado na fase Ib do estudo.
Paclitaxel a 175 mg/m2 será infundido IV durante 3 horas ou 80 mg/m2 será infundido IV durante 1 hora, e nab-paclitaxel a 260 mg/m2 será infundido IV durante 30 minutos.
Para hipertensão induzida por L-NMMA, amlodipina (10 mg) e aspirina de baixa dose com revestimento entérico (81 mg) serão administrados por via oral.
A amlodipina será administrada por 6 dias em cada ciclo, começando 24 horas antes da primeira dose de L-NMMA.
A aspirina de baixa dosagem com revestimento entérico será administrada uma vez ao dia durante os 6 ciclos de 21 dias.
Para leucopenia induzida por docetaxel, pegfilgrastim (6 mg) será administrado por injeção subcutânea aproximadamente 24 horas após cada dose de docetaxel.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
37
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
O paciente deve atender a todos os seguintes critérios:
• Pacientes do sexo feminino com câncer de mama triplo negativo (TNBC) avançado patologicamente determinado (doença progressiva ou refratária a 3 ciclos de quimioterapia padrão) ou metastático (qualquer linha). TNBC é definido como: Receptor de estrogênio negativo e receptor de progesterona negativo (<10% de coloração por imuno-histoquímica [IHC]).
Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) negativo. A negatividade do HER2 deve ser confirmada por um dos seguintes:
- Hibridização fluorescente in situ (FISH)-negativa (relação FISH <2), ou
- IHC 0-1+, ou
IHC 2+ E FISH-negativo (relação FISH <2). Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2
- Idade ≥ 18 anos
- Valores laboratoriais dentro dos seguintes intervalos:
- Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusões permitidas)
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mm3 (1,5 x 109/L)
- Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 x 109/L)
- Bilirrubina total <2 X limite superior do normal (LSN)
- Creatinina (Cr) <2 X LSN e depuração de Cr (CrCl) ≥30 por Cockcroft e Gault
Alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) <2 X LSN (se houver metástases hepáticas, então ALT e AST devem ser <5 X LSN)
- Ter função orgânica adequada (fração de ejeção cardíaca ≥ 45%)
- Teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a administração da primeira dose de tratamento para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP). Para WOCBP, a contracepção adequada deve ser usada durante todo o estudo.
- Capacidade de entender os requisitos do estudo, fornecer consentimento informado por escrito e autorização de uso e divulgação de informações de saúde protegidas e concordar em cumprir as restrições do estudo e retornar para as avaliações necessárias.
- O paciente deve estar disposto a se submeter a biópsias conforme exigido pelo protocolo do estudo. As biópsias serão baseadas em riscos clínicos aceitáveis, conforme julgado pelo investigador. O tecido de uma biópsia anterior será aceito na forma de lâminas de tecido.
Critério de exclusão:
História de hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg no início do estudo)
- Pacientes com doença metastática que receberam radioterapia, quimioterapia ou agentes experimentais não citotóxicos dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo.
- Pacientes que receberam docetaxel em qualquer linha de tratamento nos últimos 12 meses
- Evidência de doença cardíaca classe III ou superior da New York Heart Association
- História de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, arritmia ventricular ou anormalidade de condução sintomática nos últimos 12 meses
- História de prolongamento do intervalo QT congênito
- Intervalo QT corrigido absoluto de >480 mseg na presença de potássio >4,0 miliequivalente/L e magnésio >1,8 mg/dL
- Qualquer condição médica ou psiquiátrica que impeça o consentimento informado ou limite a sobrevida esperada para menos de 4 semanas
- Metástases sintomáticas do sistema nervoso central
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Hipersensibilidade ou intolerância a L-NMMA, docetaxel, amlodipina, pegfilgrastim ou seus componentes
- Uso de anlodipino ou outro bloqueador dos canais de cálcio nos últimos 14 dias
- Alcoolismo ou doença hepática, exceto metástases hepáticas
- Insuficiência renal grave (CrCl <30 mL/min [Cockcroft e Gault])
- História de sangramento gastrointestinal, ulceração ou perfuração
- Uso concomitante de potentes inibidores do citocromo P450 (CYP)3A4
- Uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4
- Uso concomitante de medicamentos que interagem com nitratos/nitritos
- Uso de um medicamento experimental nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
- Uso concomitante de qualquer medicamento complementar ou alternativo
- Pacientes com neuropatia > Grau 2
- Incapacidade de tomar aspirina
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: L-NMMA 7,5 mg/kg e Docetaxel 75 mg/m2
Fase Ib: L-NMMA e docetaxel serão administrados por 6 ciclos de 21 dias.
L-NMMA em doses de 7,5 mg/kg (dose inicial) será administrado IV nos dias 1-5.
O docetaxel será administrado a 75 mg/m2 por via intravenosa 15 minutos após a infusão de L-NMMA, no dia 1.
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Inibidor da sintase do óxido nítrico
Outros nomes:
Inibidor mitótico, citotóxico
Outros nomes:
Bloqueador dos canais de cálcio de ação prolongada
Outros nomes:
Fator estimulante de colônias
Outros nomes:
anti-inflamatório não esteróide
Outros nomes:
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Experimental: L-NMMA 10 mg/kg e Docetaxel 75 mg/m2
Fase Ib: L-NMMA e docetaxel serão administrados por 6 ciclos de 21 dias.
L-NMMA em doses de 10 mg/kg será administrado IV nos dias 1-5.
O docetaxel será administrado a 75 mg/m2 por via intravenosa 15 minutos após a infusão de L-NMMA, no dia 1.
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Inibidor da sintase do óxido nítrico
Outros nomes:
Inibidor mitótico, citotóxico
Outros nomes:
Bloqueador dos canais de cálcio de ação prolongada
Outros nomes:
Fator estimulante de colônias
Outros nomes:
anti-inflamatório não esteróide
Outros nomes:
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Experimental: L-NMMA 12,5 mg/kg e Docetaxel 75 mg/m2
Fase Ib: L-NMMA e docetaxel serão administrados por 6 ciclos de 21 dias.
L-NMMA em doses de 12,5 mg/kg será administrado IV nos dias 1-5.
O docetaxel será administrado a 75 mg/m2 por via intravenosa 15 minutos após a infusão de L-NMMA, no dia 1.
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Inibidor da sintase do óxido nítrico
Outros nomes:
Inibidor mitótico, citotóxico
Outros nomes:
Bloqueador dos canais de cálcio de ação prolongada
Outros nomes:
Fator estimulante de colônias
Outros nomes:
anti-inflamatório não esteróide
Outros nomes:
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Experimental: L-NMMA 15 mg/kg e Docetaxel 75 mg/m2
Fase Ib: L-NMMA e docetaxel serão administrados por 6 ciclos de 21 dias.
L-NMMA em doses de 15 mg/kg será administrado IV nos dias 1-5.
O docetaxel será administrado a 75 mg/m2 por via intravenosa 15 minutos após a infusão de L-NMMA, no dia 1.
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Inibidor da sintase do óxido nítrico
Outros nomes:
Inibidor mitótico, citotóxico
Outros nomes:
Bloqueador dos canais de cálcio de ação prolongada
Outros nomes:
Fator estimulante de colônias
Outros nomes:
anti-inflamatório não esteróide
Outros nomes:
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Experimental: L-NMMA 17,5 mg/kg e Docetaxel 100 mg/m2
Fase Ib: L-NMMA e docetaxel serão administrados por 6 ciclos de 21 dias.
L-NMMA em doses de 17,5 mg/kg será administrado IV nos dias 1-5.
O docetaxel será administrado a 100 mg/m2 por via intravenosa 15 minutos após a infusão de L-NMMA, no dia 1.
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Inibidor da sintase do óxido nítrico
Outros nomes:
Inibidor mitótico, citotóxico
Outros nomes:
Bloqueador dos canais de cálcio de ação prolongada
Outros nomes:
Fator estimulante de colônias
Outros nomes:
anti-inflamatório não esteróide
Outros nomes:
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Experimental: L-NMMA 20 mg/kg e Docetaxel 100 mg/m2
Fase Ib: L-NMMA e docetaxel serão administrados por 6 ciclos de 21 dias.
L-NMMA em doses de 20 mg/kg será administrado IV nos dias 1-5.
O docetaxel será administrado a 100 mg/m2 por via intravenosa 15 minutos após a infusão de L-NMMA, no dia 1.
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Inibidor da sintase do óxido nítrico
Outros nomes:
Inibidor mitótico, citotóxico
Outros nomes:
Bloqueador dos canais de cálcio de ação prolongada
Outros nomes:
Fator estimulante de colônias
Outros nomes:
anti-inflamatório não esteróide
Outros nomes:
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Experimental: Fase II: RP2D determinado na Fase Ib
Fase II: A dose inicial de L-NMMA será o RP2D determinado na parte da Fase Ib do estudo.
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Inibidor da sintase do óxido nítrico
Outros nomes:
Inibidor mitótico, citotóxico
Outros nomes:
Bloqueador dos canais de cálcio de ação prolongada
Outros nomes:
Fator estimulante de colônias
Outros nomes:
anti-inflamatório não esteróide
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avalia a dose máxima tolerada (MTD) de L-NMMA quando combinado com docetaxel/amlodipina no tratamento de pacientes refratários com TNBC localmente avançado ou metastático, com base no número de toxicidades limitantes de dose (DLTs) por nível de dose.
Prazo: A janela de avaliação DLTs é a duração necessária para completar um ciclo completo (até o dia 21).
|
A parte da Fase Ib do estudo foi projetada para investigar a combinação em dois níveis de dose de docetaxel (75 e 100 mg/m2) e 7 níveis de dose de L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 e 20 mg/kg).
A dose inicial será L-NMMA 7,5 mg/kg e docetaxel 75 mg/m2.
À medida que os pacientes são acumulados, um modelo bayesiano padrão com média de método de reavaliação contínua (CRM) será usado para determinar a dosagem apropriada.
Para que um nível de dose seja escolhido como MTD, pelo menos 4 pacientes devem ter recebido a referida dose sem experimentar um número significativo de DLTs com base no Método de Reavaliação Contínua da Média do Modelo Bayesiano.
|
A janela de avaliação DLTs é a duração necessária para completar um ciclo completo (até o dia 21).
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Taxa de benefício clínico
Prazo: A duração aproximada do estudo do Ciclo 1, Dia 1, será de aproximadamente sete meses (aproximadamente quatro meses de tratamento mais três meses de acompanhamento).
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Medida de resultado primário para Fase II: Determine o número de participantes com resposta completa, resposta parcial ou doença estável após 6 ciclos de L-NMMA combinado com quimioterapia com taxano (docetaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel)/amlodipina, conforme avaliado pelo RECIST 1.1.
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A duração aproximada do estudo do Ciclo 1, Dia 1, será de aproximadamente sete meses (aproximadamente quatro meses de tratamento mais três meses de acompanhamento).
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|
Avalia a dose máxima tolerada (MTD) de docetaxel quando combinado com L-NMMA/amlodipina no tratamento de pacientes refratários com TNBC localmente avançado ou metastático, com base no número de toxicidades limitantes de dose (DLTs) por nível de dose.
Prazo: A janela de avaliação DLTs é a duração necessária para completar um ciclo completo (até o dia 21).
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A parte da Fase Ib do estudo foi projetada para investigar a combinação em dois níveis de dose de docetaxel (75 e 100 mg/m2) e 7 níveis de dose de L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 e 20 mg/kg).
A dose inicial será L-NMMA 7,5 mg/kg e docetaxel 75 mg/m2.
À medida que os pacientes são acumulados, um modelo bayesiano padrão com média de método de reavaliação contínua (CRM) será usado para determinar a dosagem apropriada.
Para que um nível de dose seja escolhido como MTD, pelo menos 4 pacientes devem ter recebido a referida dose sem experimentar um número significativo de DLTs com base no Método de Reavaliação Contínua da Média do Modelo Bayesiano.
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A janela de avaliação DLTs é a duração necessária para completar um ciclo completo (até o dia 21).
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Toxicidades limitantes de dose (DLTs) e outros eventos adversos
Prazo: A duração aproximada do estudo do Ciclo 1, Dia 1, será de aproximadamente sete meses (aproximadamente quatro meses de tratamento mais três meses de acompanhamento).
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Descrever os DLTs e outros eventos adversos associados ao L-NMMA quando combinado com docetaxel/amlodipina, conforme avaliado pelo CTCAE v4.03
Quaisquer eventos adversos (EA) de grau ≥ 3, a menos que haja evidências alternativas claras de que o EA não foi causado pelo tratamento do estudo.
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A duração aproximada do estudo do Ciclo 1, Dia 1, será de aproximadamente sete meses (aproximadamente quatro meses de tratamento mais três meses de acompanhamento).
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Dose recomendada de fase 2 (RP2D) da combinação de L-NMMA e docetaxel
Prazo: A janela de avaliação de Toxicidades Limitantes de Dose (DLT) é a duração necessária para completar um ciclo completo (até o Dia 21).
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Determine o RP2D da combinação de L-NMMA e docetaxel com base na ocorrência de DLTs durante a fase Ib do estudo. À medida que os pacientes são acumulados, eles começarão com 7,5 mg/kg de L-NMMA e 75 mg/m2 de docetaxel e seus DLTs serão avaliados após a conclusão do primeiro ciclo. Isso determinará a próxima dose da coorte, até que pelo menos 4 pacientes recebam a dose com DLTs mínimos que não exigirão redução da dose. |
A janela de avaliação de Toxicidades Limitantes de Dose (DLT) é a duração necessária para completar um ciclo completo (até o Dia 21).
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Atividade Antitumoral
Prazo: A duração aproximada do estudo do Ciclo 1, Dia 1, será de aproximadamente sete meses (aproximadamente quatro meses de tratamento mais três meses de acompanhamento).
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Avalie a atividade antitumoral do L-NMMA quando combinado com quimioterapia com taxano (docetaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel)/amlodipina, conforme avaliado pelo RECIST 1.1.
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A duração aproximada do estudo do Ciclo 1, Dia 1, será de aproximadamente sete meses (aproximadamente quatro meses de tratamento mais três meses de acompanhamento).
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Tempo para concentração plasmática máxima de L-NMMA e docetaxel
Prazo: Amostras de sangue serão coletadas antes da dose (10-30 minutos antes da infusão de L-NMMA) nos Dias 1, 2 e 5 do Ciclo 1 e nos Dias 1 e 5 do Ciclo 2 para determinação de L-NMMA mais PK plasmática de docetaxel.
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Determine o tempo para a concentração plasmática máxima da combinação L-NMMA e docetaxel.
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Amostras de sangue serão coletadas antes da dose (10-30 minutos antes da infusão de L-NMMA) nos Dias 1, 2 e 5 do Ciclo 1 e nos Dias 1 e 5 do Ciclo 2 para determinação de L-NMMA mais PK plasmática de docetaxel.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Área sob a curva de concentração plasmática da combinação L-NMMA e docetaxel
Prazo: 18 semanas
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Determine a área sob a curva de concentração plasmática da combinação L-NMMA e docetaxel
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18 semanas
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Biomarcadores Preditivos
Prazo: 18 semanas
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Determinar potenciais biomarcadores preditivos, incluindo níveis séricos de nitrato/nitrito; níveis séricos de biomarcadores inflamatórios; biomarcadores relacionados à angiogênese; e RPL39, MLF2 e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinase, mutações na subunidade catalítica alfa (PIK3CA) em DNA livre de células
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18 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Polly Niravath, M.D., Houston Methodist Cancer Center
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de novembro de 2016
Conclusão Primária (Real)
1 de janeiro de 2021
Conclusão do estudo (Real)
1 de janeiro de 2021
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
29 de junho de 2016
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
12 de julho de 2016
Primeira postagem (Estimado)
15 de julho de 2016
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
15 de dezembro de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
13 de dezembro de 2023
Última verificação
1 de dezembro de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
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- Neoplasias por local
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- Neoplasias da Mama
- Neoplasias da Mama Triplo Negativas
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Anti-hipertensivos
- Agentes Vasodilatadores
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Inibidores Enzimáticos
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Fibrinolíticos
- Agentes Moduladores de Fibrina
- Inibidores da agregação plaquetária
- Inibidores da Ciclooxigenase
- Antipiréticos
- Agentes Antineoplásicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Moduladores de transporte de membrana
- Hormônios e Agentes Reguladores de Cálcio
- Bloqueadores dos Canais de Cálcio
- Aspirina
- Docetaxel
- Amlodipina
- ômega-N-Metilarginina
Outros números de identificação do estudo
- Pro00011685
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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