Химиотерапия L-NMMA плюс таксан у пациентов с рефрактерным местнораспространенным или метастатическим тройным негативным раком молочной железы
13 декабря 2023 г. обновлено: Polly A. Niravath, MD, The Methodist Hospital Research Institute
Клинические испытания фазы Ib/II химиотерапии L-NMMA плюс таксан в лечении рефрактерных местно-распространенных или метастатических пациентов с тройным негативным раком молочной железы
Это исследование фазы Ib/II, в котором оценивают максимально переносимую дозу (MTD), дозолимитирующую токсичность (DLT), рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) и эффективность L-NMMA в сочетании с доцетакселом при рефрактерной местно-распространенной или метастатической тройной пациентки с отрицательным раком молочной железы.
Часть исследования фазы Ib предназначена для изучения комбинации двух уровней доз доцетаксела (75 и 100 мг/м2) и семи уровней доз L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 и 20). мг/кг).
Начальная доза L-NMMA будет составлять 7,5 мг/кг.
В части фазы II исследования начальная доза будет равна RP2D, определенной в части фазы Ib исследования.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Подробное описание
Это исследование фазы Ib/II, в котором оценивают максимально переносимую дозу (MTD), дозолимитирующую токсичность (DLT), рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) и эффективность L-NMMA в сочетании с доцетакселом при рефрактерной местно-распространенной или метастатической тройной пациентки с отрицательным раком молочной железы.
Часть исследования фазы Ib предназначена для изучения комбинации двух уровней доз доцетаксела (75 и 100 мг/м2) и семи уровней доз L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 и 20). мг/кг).
Начальная доза L-NMMA будет составлять 7,5 мг/кг.
Доза L-NMMA будет повышаться/снижаться в зависимости от возникновения DLT.
Для доз 5, 7,5, 10, 12,5 и 15 мг/кг L-NMMA доцетаксел будет вводиться в дозе 75 мг/м2.
Для доз L-NMMA 17,5 и 20 мг/кг доцетаксел будет вводиться в дозе 100 мг/м2.
В части фазы II исследования начальная доза будет равна RP2D, определенной в части фазы Ib исследования.
В рамках фазы II исследования пациенты будут получать L-NMMA и таксан (доцетаксел, паклитаксел или наб-паклитаксел) по выбору врача.
Пациентов будут лечить L-NMMA и химиотерапией таксанами (доцетаксел, паклитаксел или наб-паклитаксел) по выбору врача.
L-NMMA будет вводиться в дни 1-5, а химиотерапия таксанами — в день 1 Q3W или день 1 Q1W.
L-NMMA и доцетаксел будут вводиться при RP2D, определенном в фазе Ib исследования.
Паклитаксел в дозе 175 мг/м2 вводят внутривенно в течение 3 часов или 80 мг/м2 вводят внутривенно в течение 1 часа, а наб-паклитаксел в дозе 260 мг/м2 вводят внутривенно в течение 30 минут.
При гипертензии, вызванной L-NMMA, перорально будут вводиться амлодипин (10 мг) и аспирин в низких дозах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (81 мг).
Амлодипин будет вводиться в течение 6 дней в каждом цикле, начиная за 24 часа до первой дозы L-NMMA.
Низкие дозы аспирина с кишечнорастворимой оболочкой будут вводиться один раз в день в течение 6 21-дневных циклов.
При лейкопении, вызванной доцетакселом, пегфилграстим (6 мг) вводят подкожно примерно через 24 часа после каждой дозы доцетаксела.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
37
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
Пациент должен соответствовать всем следующим критериям:
• Пациентки женского пола с патологически установленным распространенным (прогрессирующим заболеванием или рефрактерным к 3 циклам стандартной химиотерапии) или метастатическим (любой линии) тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ). TNBC определяется как: отрицательный по рецептору эстрогена и отрицательный по рецептору прогестерона (окрашивание <10% с помощью иммуногистохимии [IHC]).
Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) отрицательный. HER2-отрицательность должна быть подтверждена одним из следующих способов:
- Отрицательный результат флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) (коэффициент FISH <2) или
- ИГХ 0-1+ или
IHC 2+ И FISH-отрицательный (коэффициент FISH <2). Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 2
- Возраст ≥ 18 лет
- Лабораторные значения в следующих диапазонах:
- Гемоглобин ≥9,0 г/дл (переливания разрешены)
- Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3 (1,5 x 109/л)
- Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 (100 x 109/л)
- Общий билирубин <2 X верхний предел нормы (ВГН)
- Креатинин (Cr) <2 X ULN и клиренс Cr (CrCl) ≥30 по Кокрофту и Голту
Аланиновая трансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2 х ВГН (при наличии метастазов в печени АЛТ и АСТ должны быть <5 х ВГН)
- Иметь адекватную функцию органов (фракция сердечного выброса ≥ 45%)
- Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после введения первой лечебной дозы для женщин детородного возраста (WOCBP). Для WOCBP на протяжении всего исследования необходимо использовать адекватную контрацепцию.
- Способность понять требования исследования, предоставить письменное информированное согласие и разрешение на использование и раскрытие защищенной медицинской информации, а также согласиться соблюдать ограничения исследования и вернуться для необходимых оценок.
- Пациент должен быть готов пройти биопсию в соответствии с требованиями протокола исследования. Биопсия будет основываться на приемлемых клинических рисках по оценке исследователя. Ткань из предыдущей биопсии будет принята в виде предметных стекол.
Критерий исключения:
История плохо контролируемой гипертензии (определяемой как систолическое артериальное давление> 150 мм рт.ст. в начале исследования)
- Пациенты с метастатическим заболеванием, получившие лучевую терапию, химиотерапию или нецитотоксические исследуемые препараты в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.
- Пациенты, получавшие доцетаксел на любой линии лечения в течение последних 12 месяцев.
- Доказательства сердечного заболевания класса III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
- История инфаркта миокарда, инсульта, желудочковой аритмии или симптоматического нарушения проводимости в течение последних 12 месяцев
- История врожденного удлинения интервала QT
- Абсолютный скорректированный интервал QT > 480 мс в присутствии калия > 4,0 мэкв/л и магния > 1,8 мг/дл
- Любое медицинское или психиатрическое состояние, препятствующее информированному согласию или ограничивающее ожидаемую выживаемость менее 4 недель.
- Симптоматические метастазы в центральную нервную систему
- Беременные или кормящие женщины
- Повышенная чувствительность или непереносимость L-NMMA, доцетаксела, амлодипина, пегфилграстима или их компонентов.
- Применение амлодипина или другого блокатора кальциевых каналов в течение последних 14 дней.
- Алкоголизм или заболевание печени, за исключением метастазов в печень
- Тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин [Cockcroft and Gault])
- История желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления или перфорации
- Одновременное применение сильнодействующих ингибиторов цитохрома P450 (CYP)3A4
- Одновременное использование мощных индукторов CYP3A4
- Одновременное использование лекарств, взаимодействующих с нитратами/нитритами.
- Использование исследуемого препарата в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
- Одновременное использование любых дополнительных или альтернативных лекарств
- Пациенты с невропатией > 2 степени
- Невозможность принимать аспирин
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: L-NMMA 7,5 мг/кг и доцетаксел 75 мг/м2
Фаза Ib: L-NMMA и доцетаксел будут вводиться в течение 6 21-дневных циклов.
L-NMMA в дозе 7,5 мг/кг (начальная доза) будет вводиться внутривенно в дни 1-5.
Доцетаксел будет вводиться в дозе 75 мг/м2 внутривенно через 15 минут после инфузии L-NMMA в первый день.
|
Ингибитор синтазы оксида азота
Другие имена:
Митотический ингибитор, цитотоксический
Другие имена:
Блокатор кальциевых каналов длительного действия
Другие имена:
Колониестимулирующий фактор
Другие имена:
нестероидный противовоспалительный препарат
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: L-NMMA 10 мг/кг и доцетаксел 75 мг/м2
Фаза Ib: L-NMMA и доцетаксел будут вводиться в течение 6 21-дневных циклов.
L-NMMA в дозе 10 мг/кг будет вводиться внутривенно в дни 1-5.
Доцетаксел будет вводиться в дозе 75 мг/м2 внутривенно через 15 минут после инфузии L-NMMA в первый день.
|
Ингибитор синтазы оксида азота
Другие имена:
Митотический ингибитор, цитотоксический
Другие имена:
Блокатор кальциевых каналов длительного действия
Другие имена:
Колониестимулирующий фактор
Другие имена:
нестероидный противовоспалительный препарат
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: L-NMMA 12,5 мг/кг и доцетаксел 75 мг/м2
Фаза Ib: L-NMMA и доцетаксел будут вводиться в течение 6 21-дневных циклов.
L-NMMA в дозе 12,5 мг/кг будет вводиться внутривенно в дни 1-5.
Доцетаксел будет вводиться в дозе 75 мг/м2 внутривенно через 15 минут после инфузии L-NMMA в первый день.
|
Ингибитор синтазы оксида азота
Другие имена:
Митотический ингибитор, цитотоксический
Другие имена:
Блокатор кальциевых каналов длительного действия
Другие имена:
Колониестимулирующий фактор
Другие имена:
нестероидный противовоспалительный препарат
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: L-NMMA 15 мг/кг и доцетаксел 75 мг/м2
Фаза Ib: L-NMMA и доцетаксел будут вводиться в течение 6 21-дневных циклов.
L-NMMA в дозе 15 мг/кг будет вводиться внутривенно в дни 1-5.
Доцетаксел будет вводиться в дозе 75 мг/м2 внутривенно через 15 минут после инфузии L-NMMA в первый день.
|
Ингибитор синтазы оксида азота
Другие имена:
Митотический ингибитор, цитотоксический
Другие имена:
Блокатор кальциевых каналов длительного действия
Другие имена:
Колониестимулирующий фактор
Другие имена:
нестероидный противовоспалительный препарат
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: L-NMMA 17,5 мг/кг и доцетаксел 100 мг/м2
Фаза Ib: L-NMMA и доцетаксел будут вводиться в течение 6 21-дневных циклов.
L-NMMA в дозе 17,5 мг/кг будет вводиться внутривенно в дни 1-5.
Доцетаксел будет вводиться в дозе 100 мг/м2 внутривенно через 15 минут после инфузии L-NMMA в первый день.
|
Ингибитор синтазы оксида азота
Другие имена:
Митотический ингибитор, цитотоксический
Другие имена:
Блокатор кальциевых каналов длительного действия
Другие имена:
Колониестимулирующий фактор
Другие имена:
нестероидный противовоспалительный препарат
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: L-NMMA 20 мг/кг и доцетаксел 100 мг/м2
Фаза Ib: L-NMMA и доцетаксел будут вводиться в течение 6 21-дневных циклов.
L-NMMA в дозе 20 мг/кг будет вводиться внутривенно в дни 1-5.
Доцетаксел будет вводиться в дозе 100 мг/м2 внутривенно через 15 минут после инфузии L-NMMA в первый день.
|
Ингибитор синтазы оксида азота
Другие имена:
Митотический ингибитор, цитотоксический
Другие имена:
Блокатор кальциевых каналов длительного действия
Другие имена:
Колониестимулирующий фактор
Другие имена:
нестероидный противовоспалительный препарат
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Фаза II: RP2D определяется на этапе Ib.
Фаза II: Начальная доза L-NMMA будет равна RP2D, определенной в части фазы Ib исследования.
|
Ингибитор синтазы оксида азота
Другие имена:
Митотический ингибитор, цитотоксический
Другие имена:
Блокатор кальциевых каналов длительного действия
Другие имена:
Колониестимулирующий фактор
Другие имена:
нестероидный противовоспалительный препарат
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценивает максимально переносимую дозу (MTD) L-NMMA в сочетании с доцетакселом/амлодипином при лечении рефрактерных местнораспространенных или метастатических пациентов с TNBC, на основании количества дозолимитирующих токсичностей (DLT) на уровень дозы.
Временное ограничение: Окно оценки DLT — это продолжительность, необходимая для завершения одного полного цикла (до 21 дня).
|
Часть исследования фазы Ib предназначена для изучения комбинации двух уровней доз доцетаксела (75 и 100 мг/м2) и 7 уровней доз L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 и 20). мг/кг).
Начальная доза будет L-NMMA 7,5 мг/кг и доцетаксел 75 мг/м2.
По мере набора пациентов для определения подходящей дозировки будет использоваться стандартная байесовская модель, основанная на методе непрерывной переоценки усреднения (CRM).
Чтобы уровень дозы был выбран в качестве MTD, по крайней мере 4 пациента должны получить указанную дозу без возникновения значительного количества DLT на основе метода непрерывной повторной оценки усреднения байесовской модели.
|
Окно оценки DLT — это продолжительность, необходимая для завершения одного полного цикла (до 21 дня).
|
|
Клиническая польза
Временное ограничение: Приблизительная продолжительность исследования, начиная с цикла 1, дня 1, составит примерно семь месяцев (приблизительно четыре месяца лечения плюс три месяца последующего наблюдения).
|
Первичный показатель результата для фазы II: Определите количество участников с полным ответом, частичным ответом или стабильным заболеванием после 6 циклов L-NMMA в сочетании с химиотерапией таксанами (доцетаксел, паклитаксел или наб-паклитаксел)/амлодипин, по оценке РЕЦИСТ 1.1.
|
Приблизительная продолжительность исследования, начиная с цикла 1, дня 1, составит примерно семь месяцев (приблизительно четыре месяца лечения плюс три месяца последующего наблюдения).
|
|
Оценивает максимально переносимую дозу (MTD) доцетаксела в сочетании с L-NMMA/амлодипином при лечении рефрактерных местнораспространенных или метастатических пациентов с TNBC, на основании количества дозолимитирующих токсичностей (DLT) на уровень дозы.
Временное ограничение: Окно оценки DLT — это продолжительность, необходимая для завершения одного полного цикла (до 21 дня).
|
Часть исследования фазы Ib предназначена для изучения комбинации двух уровней доз доцетаксела (75 и 100 мг/м2) и 7 уровней доз L-NMMA (5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5 и 20). мг/кг).
Начальная доза будет L-NMMA 7,5 мг/кг и доцетаксел 75 мг/м2.
По мере набора пациентов для определения подходящей дозировки будет использоваться стандартная байесовская модель, основанная на методе непрерывной переоценки усреднения (CRM).
Чтобы уровень дозы был выбран в качестве MTD, по крайней мере 4 пациента должны получить указанную дозу без возникновения значительного количества DLT на основе метода непрерывной повторной оценки усреднения байесовской модели.
|
Окно оценки DLT — это продолжительность, необходимая для завершения одного полного цикла (до 21 дня).
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Дозолимитирующая токсичность (DLT) и другие нежелательные явления
Временное ограничение: Приблизительная продолжительность исследования, начиная с цикла 1, дня 1, составит примерно семь месяцев (приблизительно четыре месяца лечения плюс три месяца последующего наблюдения).
|
Описать ДЛТ и другие нежелательные явления, связанные с L-NMMA в сочетании с доцетакселом/амлодипином, по оценке CTCAE v4.03.
Любые нежелательные явления (НЯ) ≥ 3 степени, за исключением случаев, когда имеются четкие альтернативные доказательства того, что НЯ не было вызвано исследуемым лечением.
|
Приблизительная продолжительность исследования, начиная с цикла 1, дня 1, составит примерно семь месяцев (приблизительно четыре месяца лечения плюс три месяца последующего наблюдения).
|
|
Рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) комбинации L-NMMA и доцетаксела
Временное ограничение: Окно оценки дозолимитирующей токсичности (DLT) представляет собой продолжительность, необходимую для завершения одного полного цикла (до 21 дня).
|
Определите RP2D комбинации L-NMMA и доцетаксела на основе возникновения DLT во время фазы Ib исследования. По мере увеличения количества пациентов они начнут с 7,5 мг/кг L-NMMA и 75 мг/м2 доцетаксела, а их DLT будут оценивать после завершения первого цикла. Это определит дозу следующей когорты, пока по крайней мере 4 пациента не получат дозу с минимальными ДЛТ, которая не потребует снижения дозы. |
Окно оценки дозолимитирующей токсичности (DLT) представляет собой продолжительность, необходимую для завершения одного полного цикла (до 21 дня).
|
|
Противоопухолевая активность
Временное ограничение: Приблизительная продолжительность исследования, начиная с цикла 1, дня 1, составит примерно семь месяцев (приблизительно четыре месяца лечения плюс три месяца последующего наблюдения).
|
Оцените противоопухолевую активность L-NMMA в сочетании с химиотерапией таксанами (доцетаксел, паклитаксел или наб-паклитаксел)/амлодипин по оценке RECIST 1.1.
|
Приблизительная продолжительность исследования, начиная с цикла 1, дня 1, составит примерно семь месяцев (приблизительно четыре месяца лечения плюс три месяца последующего наблюдения).
|
|
Время достижения максимальной концентрации L-NMMA и доцетаксела в плазме
Временное ограничение: Образцы крови будут собираться перед введением дозы (за 10–30 минут до инфузии L-NMMA) в дни 1, 2 и 5 цикла 1 и дни 1 и 5 цикла 2 для определения ФК плазмы L-NMMA плюс доцетаксел.
|
Определите время достижения максимальной концентрации комбинации L-NMMA и доцетаксела в плазме.
|
Образцы крови будут собираться перед введением дозы (за 10–30 минут до инфузии L-NMMA) в дни 1, 2 и 5 цикла 1 и дни 1 и 5 цикла 2 для определения ФК плазмы L-NMMA плюс доцетаксел.
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь под кривой концентрации в плазме комбинации L-NMMA и доцетаксела
Временное ограничение: 18 недель
|
Определите площадь под кривой концентрации в плазме комбинации L-NMMA и доцетаксела.
|
18 недель
|
|
Прогнозирующие биомаркеры
Временное ограничение: 18 недель
|
Определить потенциальные прогностические биомаркеры, включая уровни нитратов/нитритов в сыворотке крови; уровни воспалительных биомаркеров в сыворотке; биомаркеры, связанные с ангиогенезом; и мутации RPL39, MLF2 и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы, каталитической субъединицы альфа (PIK3CA) в бесклеточной ДНК.
|
18 недель
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Следователи
- Главный следователь: Polly Niravath, M.D., Houston Methodist Cancer Center
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 ноября 2016 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 января 2021 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 января 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
29 июня 2016 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
12 июля 2016 г.
Первый опубликованный (Оцененный)
15 июля 2016 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
15 декабря 2023 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
13 декабря 2023 г.
Последняя проверка
1 декабря 2023 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Кожные заболевания
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания груди
- Новообразования молочной железы
- Тройные негативные новообразования молочной железы
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Антигипертензивные агенты
- Сосудорасширяющие агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Ингибиторы ферментов
- Анальгетики
- Агенты сенсорной системы
- Противовоспалительные средства, нестероидные
- Анальгетики, ненаркотические
- Противовоспалительные агенты
- Противоревматические агенты
- Фибринолитические агенты
- Агенты, модулирующие фибрин
- Ингибиторы агрегации тромбоцитов
- Ингибиторы циклооксигеназы
- Жаропонижающие
- Противоопухолевые агенты
- Модуляторы тубулина
- Антимитотические агенты
- Модуляторы митоза
- Модуляторы мембранного транспорта
- Кальций-регулирующие гормоны и агенты
- Блокаторы кальциевых каналов
- Аспирин
- Доцетаксел
- Амлодипин
- омега-N-метиларгинин
Другие идентификационные номера исследования
- Pro00011685
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .