L-NMMA 联合紫杉烷化疗治疗难治性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者
2023年12月13日 更新者：Polly A. Niravath, MD、The Methodist Hospital Research Institute
L-NMMA联合紫杉烷化疗治疗难治性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的临床Ib/II期试验
这是一项 Ib/II 期研究，评估最大耐受剂量 (MTD)、剂量限制毒性 (DLT)、推荐的 2 期剂量 (RP2D) 以及 L-NMMA 与多西紫杉醇联合治疗难治性局部晚期或转移性三联疗法的疗效阴性乳腺癌患者。
该研究的 Ib 期部分旨在研究两种剂量水平的多西紫杉醇（75 和 100 mg/m2）和 7 种剂量水平的 L-NMMA（5、7.5、10、12.5、15、17.5 和 20毫克/千克）。
L-NMMA 的起始剂量为 7.5 mg/kg。
在研究的 II 期部分，起始剂量将是在研究的 Ib 期部分确定的 RP2D。
研究概览
详细说明
这是一项 Ib/II 期研究，评估最大耐受剂量 (MTD)、剂量限制毒性 (DLT)、推荐的 2 期剂量 (RP2D) 以及 L-NMMA 与多西紫杉醇联合治疗难治性局部晚期或转移性三联疗法的疗效阴性乳腺癌患者。
该研究的 Ib 期部分旨在研究两种剂量水平的多西紫杉醇（75 和 100 mg/m2）和 7 种剂量水平的 L-NMMA（5、7.5、10、12.5、15、17.5 和 20毫克/千克）。
L-NMMA 的起始剂量为 7.5 mg/kg。
L-NMMA 剂量将根据 DLT 的发生而增加/减少。
对于 5、7.5、10、12.5 和 15 mg/kg L-NMMA 剂量，多西他赛将以 75 mg/m2 给药。
对于 17.5 和 20 mg/kg L-NMMA 剂量，多西他赛将以 100 mg/m2 给药。
在研究的 II 期部分，起始剂量将是在研究的 Ib 期部分确定的 RP2D。
在研究的 II 期部分，患者将根据医生的选择接受 L-NMMA 和紫杉烷（多西紫杉醇、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）治疗。
根据医生的选择，患者将接受 L-NMMA 和紫杉烷化学疗法（多西紫杉醇、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）治疗。
L-NMMA 将在第 1-5 天给药，紫杉烷化疗将在第 1 天 Q3W 或第 1 天 Q1W 给药。
L-NMMA 和多西紫杉醇将在研究的 Ib 期部分确定的 RP2D 给药。
175 mg/m2 的紫杉醇将在 3 小时内静脉输注或 80 mg/m2 将在 1 小时内静脉输注，而 260 mg/m2 的白蛋白结合型紫杉醇将在 30 分钟内静脉输注。
对于 L-NMMA 诱发的高血压，将口服氨氯地平（10 毫克）和肠溶小剂量阿司匹林（81 毫克）。
氨氯地平将在每个周期给药 6 天，从 L-NMMA 首次给药前 24 小时开始。
在 6 个 21 天的周期中，将每天服用一次肠溶包衣的低剂量阿司匹林。
对于多西紫杉醇诱导的白细胞减少症，将在每次多西紫杉醇剂量后约 24 小时通过皮下注射给予培非格司亭（6 mg）。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
37
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
患者必须满足以下所有条件：
• 经病理确定为晚期（进行性疾病或对3 个周期的标准化疗难治）或转移性（任何系）三阴性乳腺癌(TNBC) 的女性患者。 TNBC 定义为：雌激素受体阴性和孕激素受体阴性（<10% 免疫组织化学 [IHC] 染色）。
人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性。 HER2 阴性必须通过以下之一确认：
- 荧光原位杂交 (FISH) 阴性（FISH 比率 <2），或
- IHC 0-1+，或
IHC 2+ 和 FISH 阴性（FISH 比率 <2）。 Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态≤ 2
- 年龄 ≥ 18 岁
- 以下范围内的实验室值：
- 血红蛋白≥9.0 g/dL（允许输血）
- 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3 (1.5 x 109/L)
- 血小板计数 ≥100,000/mm3 (100 x 109/L)
- 总胆红素 <2 X 正常上限 (ULN)
- Cockcroft 和 Gault 的肌酐 (Cr) <2 X ULN 和 Cr 清除率 (CrCl) ≥30
丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <2 X ULN（如果存在肝转移，则 ALT 和 AST 必须 <5 X ULN）
- 有足够的器官功能（心脏射血分数≥45%）
- 育龄妇女 (WOCBP) 首次治疗剂量给药后 7 天内血清妊娠试验阴性。 对于 WOCBP，必须在整个研究过程中使用充分的避孕措施。
- 能够理解研究的要求，提供书面知情同意书和授权使用和披露受保护的健康信息，并同意遵守研究限制并返回进行所需的评估。
- 患者必须愿意按照研究方案的要求进行活检。 活检将基于研究者判断的可接受的临床风险。 来自先前活检的组织将以组织切片的形式被接受。
排除标准：
高血压控制不佳的病史（定义为基线时收缩压 >150 mmHg）
- 在研究治疗开始后 2 周内接受过放疗、化疗或非细胞毒性研究药物的转移性疾病患者。
- 在过去 12 个月内接受多西紫杉醇治疗的患者
- 纽约心脏协会 III 级或更严重心脏病的证据
- 过去 12 个月内有心肌梗塞、中风、室性心律失常或有症状的传导异常病史
- 先天性 QT 间期延长史
- 在钾 >4.0 毫当量/L 和镁 >1.8 mg/dL 的情况下绝对校正 QT 间期 >480 毫秒
- 任何会阻止知情同意或将预期生存期限制在不到 4 周的医学或精神疾病
- 有症状的中枢神经系统转移
- 孕妇或哺乳期妇女
- 对 L-NMMA、多西紫杉醇、氨氯地平、培非格司亭或其成分过敏或不耐受
- 在过去 14 天内使用氨氯地平或其他钙通道阻滞剂
- 酒精中毒或肝病，肝转移除外
- 严重肾功能不全（CrCl <30 mL/min [Cockcroft 和 Gault]）
- 消化道出血、溃疡或穿孔史
- 同时使用强效细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂
- 同时使用强效 CYP3A4 诱导剂
- 同时使用与硝酸盐/亚硝酸盐相互作用的药物
- 在研究药物首次给药前 14 天内使用研究药物。
- 同时使用任何补充或替代药物
- > 2 级神经病变患者
- 无法服用阿司匹林
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：L-NMMA 7.5 mg/kg 和多西紫杉醇 75 mg/m2
Ib 期：L-NMMA 和多西紫杉醇将给予 6 个 21 天的周期。
L-NMMA 剂量为 7.5 mg/kg（起始剂量），将在第 1-5 天静脉注射。
L-NMMA 输注第 1 天后 15 分钟，以 75 mg/m2 静脉注射多西紫杉醇。
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一氧化氮合酶抑制剂
其他名称：
有丝分裂抑制剂，细胞毒性
其他名称：
长效钙通道阻滞剂
其他名称：
集落刺激因子
其他名称：
非甾体抗炎药
其他名称：
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实验性的：L-NMMA 10 mg/kg 和多西紫杉醇 75 mg/m2
Ib 期：L-NMMA 和多西紫杉醇将给予 6 个 21 天的周期。
将在第 1-5 天静脉注射 10 mg/kg 剂量的 L-NMMA。
L-NMMA 输注第 1 天后 15 分钟，以 75 mg/m2 静脉注射多西紫杉醇。
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一氧化氮合酶抑制剂
其他名称：
有丝分裂抑制剂，细胞毒性
其他名称：
长效钙通道阻滞剂
其他名称：
集落刺激因子
其他名称：
非甾体抗炎药
其他名称：
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实验性的：L-NMMA 12.5 mg/kg 和多西他赛 75 mg/m2
Ib 期：L-NMMA 和多西紫杉醇将给予 6 个 21 天的周期。
将在第 1-5 天静脉注射 12.5 mg/kg 剂量的 L-NMMA。
L-NMMA 输注第 1 天后 15 分钟，以 75 mg/m2 静脉注射多西紫杉醇。
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一氧化氮合酶抑制剂
其他名称：
有丝分裂抑制剂，细胞毒性
其他名称：
长效钙通道阻滞剂
其他名称：
集落刺激因子
其他名称：
非甾体抗炎药
其他名称：
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实验性的：L-NMMA 15 mg/kg 和多西紫杉醇 75 mg/m2
Ib 期：L-NMMA 和多西紫杉醇将给予 6 个 21 天的周期。
将在第 1-5 天静脉注射 15 mg/kg 剂量的 L-NMMA。
L-NMMA 输注第 1 天后 15 分钟，以 75 mg/m2 静脉注射多西紫杉醇。
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一氧化氮合酶抑制剂
其他名称：
有丝分裂抑制剂，细胞毒性
其他名称：
长效钙通道阻滞剂
其他名称：
集落刺激因子
其他名称：
非甾体抗炎药
其他名称：
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实验性的：L-NMMA 17.5 mg/kg 和多西紫杉醇 100 mg/m2
Ib 期：L-NMMA 和多西紫杉醇将给予 6 个 21 天的周期。
将在第 1-5 天以 17.5 mg/kg 的剂量静脉注射 L-NMMA。
L-NMMA 输注第 1 天后 15 分钟，以 100 mg/m2 静脉注射多西紫杉醇。
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一氧化氮合酶抑制剂
其他名称：
有丝分裂抑制剂，细胞毒性
其他名称：
长效钙通道阻滞剂
其他名称：
集落刺激因子
其他名称：
非甾体抗炎药
其他名称：
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实验性的：L-NMMA 20 mg/kg 和多西紫杉醇 100 mg/m2
Ib 期：L-NMMA 和多西紫杉醇将给予 6 个 21 天的周期。
将在第 1-5 天静脉注射 20 mg/kg 剂量的 L-NMMA。
L-NMMA 输注第 1 天后 15 分钟，以 100 mg/m2 静脉注射多西紫杉醇。
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一氧化氮合酶抑制剂
其他名称：
有丝分裂抑制剂，细胞毒性
其他名称：
长效钙通道阻滞剂
其他名称：
集落刺激因子
其他名称：
非甾体抗炎药
其他名称：
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实验性的：第二阶段：第一阶段确定的 RP2D
II 期：L-NMMA 起始剂量将是研究 Ib 期部分确定的 RP2D。
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一氧化氮合酶抑制剂
其他名称：
有丝分裂抑制剂，细胞毒性
其他名称：
长效钙通道阻滞剂
其他名称：
集落刺激因子
其他名称：
非甾体抗炎药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据每个剂量水平的剂量限制毒性 (DLT) 数量，评估 L-NMMA 与多西他赛/氨氯地平联合治疗难治性局部晚期或转移性 TNBC 患者时的最大耐受剂量 (MTD)。
大体时间：DLT 评估窗口是完成一个完整周期（截至第 21 天）所需的持续时间。
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该研究的 Ib 期部分旨在研究两个剂量水平的多西他赛（75 和 100 mg/m2）和 7 个剂量水平的 L-NMMA（5、7.5、10、12.5、15、17.5 和 20）的组合。毫克/千克）。
起始剂量为 7.5 mg/kg 的 L-NMMA 和 75 mg/m2 的多西紫杉醇。
随着患者的增加，将使用标准贝叶斯模型平均连续重新评估方法（CRM）来确定适当的剂量。
对于选择作为 MTD 的剂量水平，至少 4 名患者必须接受所述剂量，而没有经历基于贝叶斯模型平均持续重新评估方法的大量 DLT。
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DLT 评估窗口是完成一个完整周期（截至第 21 天）所需的持续时间。
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临床受益率
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，研究的大致长度约为七个月（约四个月的治疗加上三个月的随访）。
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II 期主要结果指标：确定 6 个周期的 L-NMMA 联合紫杉烷化疗（多西紫杉醇、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）/氨氯地平后完全缓解、部分缓解或疾病稳定的参与者人数，由记录 1.1。
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从第 1 周期第 1 天开始，研究的大致长度约为七个月（约四个月的治疗加上三个月的随访）。
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根据每个剂量水平的剂量限制性毒性 (DLT) 数量，评估多西紫杉醇与 L-NMMA/氨氯地平联合治疗难治性局部晚期或转移性 TNBC 患者的最大耐受剂量 (MTD)。
大体时间：DLT 评估窗口是完成一个完整周期（截至第 21 天）所需的持续时间。
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该研究的 Ib 期部分旨在研究两个剂量水平的多西他赛（75 和 100 mg/m2）和 7 个剂量水平的 L-NMMA（5、7.5、10、12.5、15、17.5 和 20）的组合。毫克/千克）。
起始剂量为 7.5 mg/kg 的 L-NMMA 和 75 mg/m2 的多西紫杉醇。
随着患者的增加，将使用标准贝叶斯模型平均连续重新评估方法（CRM）来确定适当的剂量。
对于选择作为 MTD 的剂量水平，至少 4 名患者必须接受所述剂量，而没有经历基于贝叶斯模型平均持续重新评估方法的大量 DLT。
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DLT 评估窗口是完成一个完整周期（截至第 21 天）所需的持续时间。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制毒性 (DLT) 和其他不良事件
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，研究的大致长度约为七个月（约四个月的治疗加上三个月的随访）。
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描述根据 CTCAE v4.03 评估的 L-NMMA 与多西紫杉醇/氨氯地平联合使用时的 DLT 和其他不良事件
任何 ≥ 3 级不良事件 (AE)，除非有明确的替代证据表明 AE 不是由研究治疗引起的。
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从第 1 周期第 1 天开始，研究的大致长度约为七个月（约四个月的治疗加上三个月的随访）。
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L-NMMA 和多西紫杉醇组合的推荐 2 期剂量 (RP2D)
大体时间：剂量限制毒性 (DLT) 评估窗口是完成一个完整周期（截至第 21 天）所需的持续时间。
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根据研究 Ib 期部分期间 DLT 的发生情况确定 L-NMMA 和多西紫杉醇组合的 RP2D。 随着患者的增加，他们将从 7.5 mg/kg 的 L-NMMA 和 75 mg/m2 的多西他赛开始，并在第一个周期完成后评估他们的 DLT。 这将决定下一个队列的剂量，直到至少 4 名患者接受不需要减少剂量的最小 DLT 剂量。 |
剂量限制毒性 (DLT) 评估窗口是完成一个完整周期（截至第 21 天）所需的持续时间。
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抗肿瘤活性
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，研究的大致长度约为七个月（约四个月的治疗加上三个月的随访）。
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根据 RECIST 1.1 评估，评估 L-NMMA 与紫杉烷化疗（多西他赛、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）/氨氯地平联合使用时的抗肿瘤活性。
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从第 1 周期第 1 天开始，研究的大致长度约为七个月（约四个月的治疗加上三个月的随访）。
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L-NMMA 和多西紫杉醇达到最大血浆浓度的时间
大体时间：将在第1周期的第1、2和5天以及第2周期的第1和5天在给药前（输注L-NMMA前10-30分钟）收集血样，用于测定L-NMMA加多西紫杉醇血浆PK。
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确定 L-NMMA 和多西紫杉醇组合达到最大血浆浓度的时间。
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将在第1周期的第1、2和5天以及第2周期的第1和5天在给药前（输注L-NMMA前10-30分钟）收集血样，用于测定L-NMMA加多西紫杉醇血浆PK。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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L-NMMA 和多西紫杉醇组合的血浆浓度曲线下面积
大体时间：18周
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确定 L-NMMA 和多西紫杉醇组合的血浆浓度曲线下面积
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18周
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预测性生物标志物
大体时间：18周
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确定潜在的预测生物标志物，包括硝酸盐/亚硝酸盐的血清水平；炎症生物标志物的血清水平；血管生成相关的生物标志物；无细胞 DNA 中的 RPL39、MLF2 和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶、催化亚基 α (PIK3CA) 突变
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18周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Polly Niravath, M.D.、Houston Methodist Cancer Center
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年11月1日
初级完成 (实际的)
2021年1月1日
研究完成 (实际的)
2021年1月1日
研究注册日期
首次提交
2016年6月29日
首先提交符合 QC 标准的
2016年7月12日
首次发布 (估计的)
2016年7月15日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2023年12月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年12月13日
最后验证
2023年12月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- Pro00011685
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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L-NMMA的临床试验
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University of EdinburghUmeå University; NHS Lothian完全的
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Regional Hospital HolstebroAarhus University Hospital未知
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Uppsala UniversityThe Swedish Society of Medicine; Bengt Ihre Foundation完全的
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Vanderbilt UniversityNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI); National Institutes of Health (NIH); National...完全的