Innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique du KBP-5074 après administration orale dans l'insuffisance rénale chronique

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, entre 18 et 75 ans inclus.
2. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19 et 42 kg/m2 inclus.
3. A une IRC sévère, définie comme un DFGe ≥ 15 mL/min/1,73 m2 et ≤29 ml/min/1,73 m2 basé sur l'équation IDMS traçable15 MDRD, selon les résultats de laboratoire lors du dépistage (patients non HD uniquement [Partie 1]). Les patients ayant des antécédents de plus de 2 semaines de dialyse dans le passé et qui ont dialysé au cours des 6 mois précédant l'administration du jour 1 seront exclus. Les patients qui ont subi une dialyse temporaire pour une lésion rénale aiguë seront autorisés à la discrétion de l'investigateur.
4. Potassium sérique entre 3,3 et 4,8 mmol/L, inclus, à la fois au dépistage et à l'enregistrement (jour -1) (patients non HD uniquement [Partie 1]). Un test répété sera autorisé pour exclure une erreur de laboratoire ou des échantillons hémolysés.
5. Est sous hémodialyse depuis au moins 45 jours avec KT/V ≥ 1,2 pour l'insuffisance rénale terminale (IRT) quelle que soit l'étiologie, y compris le diabète, avec une moyenne de 3 séances d'hémodialyse par semaine (patients HD uniquement [Partie 2]).
6. Est un non-fumeur ou un fumeur léger (fume moins de 10 cigarettes par jour). Alcool abordé en exclusion.
7. Les patientes ne peuvent pas être enceintes ou allaitantes/allaitantes et seront soit ménopausées (les patientes qui déclarent être ménopausées doivent avoir cessé leurs règles depuis > 1 an et avoir des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL et estradiol < 20 pg/mL, chirurgicalement stérile (y compris la ligature bilatérale des trompes, la salpingectomie [avec ou sans ovariectomie], l'hystérectomie chirurgicale ou l'ovariectomie bilatérale [avec ou sans hystérectomie]) pendant au moins 3 mois avant le dépistage, ou acceptera d'utiliser , à partir du moment de l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, les formes de contraception suivantes : méthode à double barrière, contraceptifs hormonaux, barrière avec spermicide, diaphragme ou cape cervicale avec spermicide, intra-utérin dispositif, contraceptifs oraux, implantables ou injectables, ou un partenaire sexuel stérile. Toutes les patientes auront un résultat de test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant l'inscription à l'étude.
8. Les patients de sexe masculin seront soit chirurgicalement stériles, soit accepteront d'utiliser, à partir du moment de l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, les formes de contraception suivantes : préservatif masculin avec spermicide et une partenaire féminine qui est stérile ou accepte d'utiliser des contraceptifs hormonaux, préservatif féminin avec spermicide, diaphragme ou cape cervicale avec spermicide, dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux, implantables ou injectables. Les patients de sexe masculin s'abstiendront de faire un don de sperme à partir du moment de l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Est capable de comprendre le consentement éclairé écrit, fournit un consentement éclairé écrit signé et attesté et accepte de se conformer aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de toute condition clinique antérieure ou concomitante ou maladie systémique aiguë et / ou instable compromettant l'inclusion du patient, à la discrétion de l'investigateur.
2. A des antécédents ou la présence de maladies cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques, de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, hématologiques, gastro-intestinales, endocriniennes, immunologiques, dermatologiques, neurologiques ou psychiatriques cliniquement significatives, qui, de l'avis de l'investigateur, ne conviendraient pas à l'étude de la sécurité des patients et pourrait interférer avec les résultats de l'essai.
3. Antécédents d'hypotension CS au cours des 6 mois précédant la dose du médicament à l'étude le jour 1, tel que déterminé par l'investigateur.
4. Antécédents d'hypotension intradialytique symptomatique tels que déterminés par l'investigateur (une diminution légère à modérée de la pression artérielle pendant la dialyse est autorisée ; patients HD uniquement [Partie 2]).
5. Antécédents d'hyperkaliémie CS pendant un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine, un inhibiteur direct de la rénine et/ou une ARM.
6. Hospitalisation pour hyperkaliémie au cours des 6 derniers mois précédant la dose du médicament à l'étude le jour 1 ou hyperkaliémie > 5,5 mmol/L au cours des 2 semaines précédant la visite de dépistage.
7. Antécédents d'AVC dans les 3 mois précédant la dose du médicament à l'étude le jour 1.
8. Antécédents de transplantation cardiaque.
9. Antécédents d'arythmie grave non contrôlée, d'infarctus aigu du myocarde ou de syndrome coronarien aigu dans les 3 mois précédant la dose du médicament à l'étude le jour 1.
10. Diagnostic clinique d'insuffisance cardiaque et de symptômes persistants (New York Heart Association Class II à IV) lors de la visite de dépistage ou lors de l'enregistrement (jour 1).
11. Antécédents de chirurgie gastrique ou intestinale (sauf que la cholécystectomie, l'appendicectomie et/ou la réparation d'une hernie seront autorisées).
12. Antécédents d'abus de médicaments sur ordonnance, de consommation de drogues illicites ou d'abus d'alcool selon les antécédents médicaux dans les 6 mois précédant la visite de dépistage ou toute consommation d'alcool ou pendant au moins 48 heures avant l'administration du jour 1.
13. Antécédents d'hépatite aiguë ou chronique cliniquement significative (y compris les formes infectieuses, métaboliques, auto-immunes, génétiques, ischémiques ou autres), d'hépatocirrhose ou de tumeurs hépatiques.
14. Dépistage sanguin positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C (VHC). Si un patient atteint d'insuffisance rénale sévère ou en HD a des résultats de test positifs pour les anticorps du VHC mais que les tests de la fonction hépatique ne sont pas autrement CS, le patient peut être inclus à la discrétion de l'investigateur.
15. Test de la fonction hépatique anormal cliniquement significatif lors du dépistage ou de l'enregistrement (jour -1), défini comme l'aspartate aminotransférase (AST) ou l'alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou la bilirubine totale > LSN.
16. Revascularisation coronarienne récente (dans les 3 mois précédant la dose du médicament à l'étude au jour 1) ou planifiée par angioplastie ou chirurgie cardiovasculaire (à l'exclusion de l'accès vasculaire HD).
17. Greffe de rein prévue dans l'année.
18. Pression artérielle systolique < 90 ou > 200 mmHg et/ou pression artérielle diastolique < 60 ou > 110 mmHg pendant la visite de dépistage et avant la dose du médicament à l'étude le jour 1 ; peut être répété à la discrétion de l'enquêteur.
19. Dépistage positif pour l'alcool ou les drogues (sauf pour les patients avec un test de dépistage de drogue positif s'il est le résultat d'un médicament prescrit par leur médecin) lors du dépistage et de l'enregistrement (Jour -1). Les patients hémodialysés seront testés avec un dépistage des drogues sériques lors du dépistage et en utilisant des tests salivaires lors de l'enregistrement (jour -1).
20. La femme est enceinte ou allaite dans les 2 ans précédant la dose du médicament à l'étude le jour 1 ou un résultat de test de grossesse positif (sérum/urine) lors de la visite de dépistage et avant la dose du médicament à l'étude le jour 1. Patients qui ont un test faux positif attribuable à leur état post-ménopausique ou à leur maladie rénale, tel que déterminé par l'investigateur, seront autorisés à participer.
21. A une hypersensibilité connue au KBP-5074, aux antagonistes de l'aldostérone ou à des composés apparentés.
22. Réception de tout autre produit expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la dose du médicament à l'étude le jour 1.
23. Actuellement sous ARM (p. ex., spironolactone, éplérénone) ou diurétiques épargneurs de potassium (p. ex., amiloride, triamtérène).
24. Utilisation concomitante ou traitement avec des médicaments sur ordonnance, des produits à base de plantes, des vitamines, des minéraux et des médicaments en vente libre dans les 14 jours précédant l'enregistrement (jour -1) et pendant l'étude. Des exceptions peuvent être faites au cas par cas après discussion et accord entre l'investigateur et le commanditaire. Les patients nécessitant une HD (partie 2) peuvent continuer à recevoir des médicaments de routine (y compris des vitamines, des antidépresseurs, des antihypertenseurs et de l'aspirine à faible dose) pour maintenir leur régime médicamenteux stable.
25. Utilisation de tout nutriment connu pour moduler l'activité du cytochrome P450 (CYP) 3A (basé sur la voie métabolique KBP-5074) ou de tout inhibiteur ou inducteur puissant ou modéré du CYP3A4, à partir de 14 jours avant l'administration de la dose le jour 1 jusqu'à la fin finale des évaluations de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les suivants : inhibiteurs tels que le kétoconazole, le miconazole, l'itraconazole, le fluconazole, l'atazanavir, l'érythromycine, la clarithromycine, la ranitidine, la cimétidine, le vérapamil et le diltiazem et les inducteurs tels que la rifampicine, la rifabutine, les glucocorticoïdes, la carbamazépine, la phénytoïne , le phénobarbital et le millepertuis.
26. Participation à des exercices intenses à partir de 48 heures avant l'enregistrement (jour -1) ou pendant l'étude jusqu'à l'évaluation finale de fin d'étude.
27. A donné ou perdu un volume important (> 500 ml) de sang ou de plasma dans les 30 jours précédant l'enregistrement (jour -1).
28. Est un employé ou un membre de la famille de l'enquêteur ou du personnel du site d'étude.
29. A des problèmes pour comprendre les exigences du protocole, les instructions, les restrictions liées à l'étude et / ou des problèmes pour comprendre la nature, la portée et les conséquences potentielles de la participation à cette étude clinique.
30. Est peu susceptible de se conformer aux exigences du protocole, aux instructions et / ou aux restrictions liées à l'étude (par exemple, attitude non coopérative, indisponible pour un appel de suivi et / ou improbabilité de terminer l'étude clinique).