Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di KBP-5074 dopo somministrazione orale nella malattia renale cronica

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 e i 75 anni compresi.
2. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 42 kg/m2, inclusi.
3. Ha una insufficienza renale grave, definita come eGFR ≥15 mL/min/1,73 m2 e ≤29 ml/min/1,73 m2 basato sull'equazione IDMS tracciabile15 MDRD, in base ai risultati di laboratorio allo Screening (solo pazienti non HD [Parte 1]). Saranno esclusi i pazienti con una storia precedente di più di 2 settimane di dialisi in passato e che sono stati sottoposti a dialisi nei 6 mesi precedenti la somministrazione al Giorno 1. I pazienti sottoposti a dialisi temporanea per danno renale acuto saranno ammessi a discrezione dell'investigatore.
4. Potassio sierico compreso tra 3,3 e 4,8 mmol/L, inclusi, sia allo screening che al check-in (giorno -1) (solo pazienti non HD [Parte 1]). Sarà consentito ripetere un test per escludere errori di laboratorio o campioni emolizzati.
5. È in programma di emodialisi per almeno 45 giorni con KT/V ≥1,2 per malattia renale allo stadio terminale (ESRD) indipendentemente dall'eziologia incluso il diabete, con una media di 3 sessioni di emodialisi a settimana (solo pazienti HD [Parte 2]).
6. È un non fumatore o un fumatore leggero (fuma meno di 10 sigarette al giorno). Alcol affrontato in esclusione.
7. Le pazienti di sesso femminile non possono essere in gravidanza o in allattamento/allattamento al seno e saranno in postmenopausa (le pazienti di sesso femminile che dichiarano di essere in postmenopausa dovrebbero aver avuto un'interruzione delle mestruazioni per > 1 anno e avere livelli sierici di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL e estradiolo <20 pg/mL, chirurgicamente sterile (inclusa legatura bilaterale delle tube, salpingectomia [con o senza ovariectomia], isterectomia chirurgica o ovariectomia bilaterale [con o senza isterectomia]) per almeno 3 mesi prima dello screening, o accetterà di utilizzare , dal momento del Check-in (Giorno -1) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, le seguenti forme di contraccezione: metodo a doppia barriera, contraccettivi ormonali, barriera con spermicida, diaframma o cappuccio cervicale con spermicida, intrauterino dispositivo, contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili o un partner sessuale sterile. Tutte le pazienti di sesso femminile avranno un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina prima dell'arruolamento nello studio.
8. I pazienti di sesso maschile saranno chirurgicamente sterili o accetteranno di utilizzare, dal momento del check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, le seguenti forme di contraccezione: preservativo maschile con spermicida e una partner femminile che è sterile o accetta di usare contraccettivi ormonali, preservativo femminile con spermicida, diaframma o cappuccio cervicale con spermicida, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili. I pazienti di sesso maschile si asterranno dalla donazione di sperma dal momento del check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. È in grado di comprendere il consenso informato scritto, fornisce il consenso informato scritto firmato e testimoniato e accetta di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di qualsiasi condizione clinica precedente o concomitante o malattia sistemica acuta e/o instabile che comprometta l'inclusione del paziente, a discrezione dello sperimentatore.
2. Ha una storia o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, della cistifellea o delle vie biliari clinicamente significative (CS), ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche, neurologiche o psichiatriche, che secondo l'opinione dello sperimentatore non sarebbero adatte per lo studio dalla considerazione della sicurezza del paziente e potrebbe interferire con i risultati della sperimentazione.
3. Storia di ipotensione CS durante i 6 mesi precedenti la dose del farmaco in studio il giorno 1 come determinato dallo sperimentatore.
4. Storia di ipotensione intradialitica sintomatica determinata dallo sperimentatore (è consentita una diminuzione da lieve a moderata della pressione arteriosa durante la dialisi; solo pazienti HD [Parte 2]).
5. Storia di iperkaliemia CS durante l'assunzione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccante del recettore dell'angiotensina, inibitore diretto della renina e/o MRA.
6. Ricovero ospedaliero per iperkaliemia negli ultimi 6 mesi prima della dose del farmaco oggetto dello studio al Giorno 1 o iperkaliemia >5,5 mmol/L durante le 2 settimane precedenti la visita di screening.
7. Storia di ictus nei 3 mesi precedenti la dose del farmaco oggetto dello studio il Giorno 1.
8. Storia del trapianto cardiaco.
9. Storia di grave aritmia incontrollata, infarto miocardico acuto o sindrome coronarica acuta nei 3 mesi precedenti la somministrazione della dose del farmaco oggetto dello studio al Giorno 1.
10. Diagnosi clinica di insufficienza cardiaca e sintomi persistenti (classe da II a IV della New York Heart Association) alla visita di screening o al check-in (giorno 1).
11. Storia di chirurgia gastrica o intestinale (tranne che saranno consentite colecistectomia, appendicectomia e / o riparazione dell'ernia).
12. Storia di abuso di droghe su prescrizione, uso di droghe illecite o abuso di alcol in base all'anamnesi medica nei 6 mesi precedenti la visita di screening o qualsiasi consumo di alcol o per almeno 48 ore prima della somministrazione il giorno 1.
13. Storia di epatite acuta o cronica clinicamente significativa (incluse forme infettive, metaboliche, autoimmuni, genetiche, ischemiche o di altro tipo), epatocirrosi o tumori epatici.
14. Screening del sangue positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o anticorpo dell'epatite C (HCV). Se un paziente con insufficienza renale grave o HD ha risultati positivi ai test per gli anticorpi HCV ma i test di funzionalità epatica non sono altrimenti CS, il paziente può essere incluso a discrezione dello sperimentatore.
15. Test di funzionalità epatica anormale clinicamente significativo allo screening o al check-in (giorno -1), definito come aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale > ULN.
16. Rivascolarizzazione coronarica recente (entro 3 mesi prima della dose del farmaco in studio al Giorno 1) o pianificata mediante angioplastica o chirurgia cardiovascolare (escluso l'accesso vascolare HD).
17. Trapianto di rene programmato entro l'anno.
18. Pressione arteriosa sistolica <90 o >200 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica <60 o >110 mmHg durante la visita di screening e prima della dose del farmaco oggetto dello studio il Giorno 1; può essere ripetuto a discrezione dell'investigatore.
19. Screening positivo per alcol o droghe d'abuso (ad eccezione dei pazienti con un test di screening per droghe positivo se è il risultato di un farmaco prescritto dal loro medico) allo Screening e al Check-in (Giorno -1). I pazienti in emodialisi saranno testati con lo screening dei farmaci sierici allo Screening e utilizzando il test salivare al Check-in (Giorno -1).
20. La donna è incinta o sta allattando entro 2 anni prima della dose del farmaco oggetto dello studio il Giorno 1 o risulta positivo al test di gravidanza (siero/urina) durante la visita di screening e prima della dose del farmaco oggetto dello studio il Giorno 1. Pazienti che hanno un test falso positivo attribuibili al loro stato post-menopausa o malattia renale, come determinato dallo Sperimentatore, saranno autorizzati a partecipare.
21. Ha una nota ipersensibilità a KBP-5074, antagonisti dell'aldosterone o composti correlati.
22. Ricevimento di qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della dose del farmaco in studio il Giorno 1.
23. Attualmente in terapia con MRA (p. es., spironolattone, eplerenone) o diuretici risparmiatori di potassio (p. es., amiloride, triamterene).
24. Uso concomitante o trattamento con farmaci da prescrizione, prodotti erboristici, vitamine, minerali e farmaci da banco entro 14 giorni prima del check-in (giorno -1) e durante lo studio. Eccezioni possono essere fatte caso per caso previa discussione e accordo tra lo Sperimentatore e lo Sponsor. I pazienti che necessitano di HD (Parte 2) possono continuare a ricevere farmaci di routine (comprese vitamine, antidepressivi, antipertensivi e aspirina a basso dosaggio) per mantenere il loro regime terapeutico stabile.
25. Uso di qualsiasi nutriente noto per modulare l'attività del citocromo P450 (CYP)3A (basato sulla via metabolica KBP-5074) o qualsiasi inibitore o induttore forte o moderato del CYP3A4, a partire da 14 giorni prima della somministrazione della dose il giorno 1 fino alla fine delle valutazioni dello studio, inclusi ma non limitati a quanto segue: inibitori come ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, fluconazolo, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina, verapamil e diltiazem e induttori come rifampicina, rifabutina, glucocorticoidi, carbamazepina, fenitoina , fenobarbital e erba di San Giovanni.
26. Partecipazione a esercizi faticosi da 48 ore prima del check-in (giorno -1) o durante lo studio fino alla valutazione finale di fine studio.
27. Ha donato o perso un volume significativo (>500 ml) di sangue o plasma entro 30 giorni prima del check-in (giorno -1).
28. È un dipendente o un familiare dello Sperimentatore o del personale del sito di studio.
29. Ha problemi a comprendere i requisiti del protocollo, le istruzioni, le restrizioni relative allo studio e/o ha problemi a comprendere la natura, l'ambito e le potenziali conseguenze della partecipazione a questo studio clinico.
30. È improbabile che rispetti i requisiti del protocollo, le istruzioni e/o le restrizioni relative allo studio (ad esempio, atteggiamento non collaborativo, non disponibile per la chiamata di follow-up e/o improbabilità di completare lo studio clinico).