Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk av KBP-5074 etter oral administrering ved kronisk nyresykdom

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, mellom 18 og 75 år, inkludert.
2. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 19 og 42 kg/m2, inklusive.
3. Har alvorlig CKD, definert som eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 og ≤29 ml/min/1,73 m2 basert på IDMS sporbar15 MDRD-ligningen, i henhold til laboratorieresultater ved Screening (kun ikke-HD-pasienter [Del 1]). Pasienter med en tidligere anamnese på mer enn 2 uker med dialyse i det siste og som har dialysert i løpet av de 6 månedene før dosering på dag 1 vil bli ekskludert. Pasienter som har hatt midlertidig dialyse for akutt nyreskade vil bli tillatt etter etterforskerens skjønn.
4. Serumkalium mellom 3,3 og 4,8 mmol/L, inklusive, ved både screening og innsjekking (dag -1) (kun ikke-HD-pasienter [Del 1]). Én gjentatt test vil tillates for å utelukke laboratoriefeil eller hemolyserte prøver.
5. Er på hemodialyseplan i minst 45 dager med KT/V ≥1,2 for nyresykdom i sluttstadium (ESRD) uavhengig av etiologien inkludert diabetes, med gjennomsnittlig 3 hemodialyseøkter per uke (kun HD-pasienter [Del 2]).
6. Er ikke-røyker eller lettrøyker (røyker færre enn 10 sigaretter per dag). Alkohol adressert i eksklusjon.
7. Kvinnelige pasienter kan ikke være gravide eller ammende/ammende og vil enten være postmenopausale (kvinnelige pasienter som oppgir at de er postmenopausale bør ha hatt menstruasjonsstopp i >1 år og ha serumfollikkelstimulerende hormon [FSH]-nivåer >40 mIU/ml og østradiol <20 pg/ml, kirurgisk steril (inkludert bilateral tubal ligering, salpingektomi [med eller uten ooforektomi], kirurgisk hysterektomi eller bilateral ooforektomi [med eller uten hysterektomi]) i minst 3 måneder før screening, eller vil godta bruk , fra tidspunktet for innsjekking (dag -1) til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, følgende former for prevensjon: dobbelbarrieremetode, hormonelle prevensjonsmidler, barriere med spermicid, diafragma eller cervikal hette med spermicid, intrauterin enhet, orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, eller en steril seksuell partner. Alle kvinnelige pasienter vil ha et negativt resultat på urin- eller serumgraviditetstest før de melder seg inn i studien.
8. Mannlige pasienter vil enten være kirurgisk sterile eller godta å bruke, fra tidspunktet for innsjekking (dag -1) til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, følgende former for prevensjon: mannlig kondom med sæddrepende middel og en kvinnelig partner som er steril eller godtar å bruke hormonelle prevensjonsmidler, kvinnelig kondom med spermicid, diafragma eller cervical cap med spermicid, intrauterin enhet, orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler. Mannlige pasienter vil avstå fra sæddonasjon fra tidspunktet for innsjekking (dag -1) til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
9. Er i stand til å forstå det skriftlige informerte samtykket, gir signert og bevitnet skriftlig informert samtykke, og godtar å overholde protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med tidligere eller samtidig klinisk tilstand eller akutt og/eller ustabil systemisk sykdom som kompromitterer pasientinkludering, etter etterforskerens skjønn.
2. Har en historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant (CS) kardiovaskulær, lunge-, lever-, galle- eller galleveier, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom, som etter etterforskerens mening ikke ville være egnet for studien fra pasientsikkerhetshensyn og kan forstyrre resultatene av forsøket.
3. Anamnese med CS-hypotensjon i løpet av de 6 månedene før dosen av studiemedikamentet på dag 1 som bestemt av etterforskeren.
4. Anamnese med symptomatisk intradialytisk hypotensjon som bestemt av etterforskeren (mild til moderat reduksjon i blodtrykk under dialyse er tillatt; kun HS-pasienter [Del 2]).
5. Anamnese med CS-hyperkalemi under behandling med en angiotensinkonverterende enzymhemmer, angiotensinreseptorblokker, direkte reninhemmer og/eller MRA.
6. Sykehusinnleggelse for hyperkalemi i løpet av de siste 6 månedene før dosen av studiemedikamentet på dag 1 eller hyperkalemi >5,5 mmol/L i løpet av de 2 ukene før screeningbesøket.
7. Anamnese med hjerneslag innen 3 måneder før dosen av studiemedikamentet på dag 1.
8. Historie om hjertetransplantasjon.
9. Anamnese med alvorlig ukontrollert arytmi, akutt hjerteinfarkt eller akutt koronarsyndrom innen 3 måneder før dosen av studiemedikamentet på dag 1.
10. Klinisk diagnose av hjertesvikt og vedvarende symptomer (New York Heart Association klasse II til IV) ved enten screeningbesøket eller ved innsjekking (dag 1).
11. Historie med mage- eller tarmkirurgi (bortsett fra at kolecystektomi, blindtarmsoperasjon og/eller brokkreparasjon er tillatt).
12. Historie om reseptbelagte narkotikamisbruk, ulovlig bruk av narkotika eller alkoholmisbruk i henhold til medisinsk historie innen 6 måneder før screeningbesøket eller alkoholbruk eller i minst 48 timer før dosering på dag 1.
13. Anamnese med klinisk signifikant akutt eller kronisk hepatitt (inkludert infeksiøs, metabolsk, autoimmun, genetisk, iskemisk eller andre former), hepatocirrhose eller hepatiske svulster.
14. Positiv blodundersøkelse for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B overflateantigen (HbsAg) eller hepatitt C (HCV) antistoff. Hvis en pasient med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller på HD har positive testresultater for HCV-antistoff, men leverfunksjonstester ellers ikke er CS, kan pasienten inkluderes etter utrederens skjønn.
15. Klinisk signifikant unormal leverfunksjonstest ved screening eller innsjekking (dag -1), definert som aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) >1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller total bilirubin >ULN.
16. Nylig (innen 3 måneder før dosen av studiemedikamentet på dag 1) eller planlagt koronar revaskularisering ved angioplastikk eller kardiovaskulær kirurgi (unntatt HD vaskulær tilgang).
17. Nyretransplantasjon planlagt innen året.
18. Systolisk blodtrykk <90 eller >200 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk <60 eller >110 mmHg under screeningbesøket og før dosen av studiemedikamentet på dag 1; kan gjentas etter etterforskerens skjønn.
19. Positiv screening for alkohol eller misbruk av rusmidler (bortsett fra pasienter med positiv screeningtest hvis det er et resultat av foreskrevet medisin fra legen deres) ved screening og innsjekking (dag -1). Hemodialysepasienter vil bli testet med serummedikamentscreening ved Screening og ved bruk av spytttesting ved innsjekking (dag -1).
20. Kvinnen er gravid eller ammer innen 2 år før dosen av studiemedikamentet på dag 1 eller positivt resultat av graviditetstest (serum/urin) under screeningbesøket og før dosen av studiemedikamentet på dag 1. Pasienter som har en falsk positiv test som kan tilskrives deres postmenopausale tilstand eller nyresykdom, som bestemt av etterforskeren, vil få delta.
21. Har en kjent overfølsomhet overfor KBP-5074, aldosteronantagonister eller relaterte forbindelser.
22. Mottak av ethvert annet undersøkelsesprodukt innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før dosen av studiemedikamentet på dag 1.
23. For tiden på en MRA (f.eks. spironolakton, eplerenon) eller kaliumsparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren).
24. Samtidig bruk av eller behandling med reseptbelagte legemidler, urteprodukter, vitaminer, mineraler og reseptfrie medisiner innen 14 dager før innsjekking (dag -1) og under studien. Unntak kan gjøres fra sak til sak etter diskusjon og avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Pasienter som trenger HD (del 2) kan fortsette å motta rutinemedisiner (inkludert vitaminer, antidepressiva, antihypertensiva og lavdose aspirin) for å opprettholde sitt stabile medisineringsregime.
25. Bruk av alle næringsstoffer som er kjent for å modulere cytokrom P450 (CYP)3A-aktivitet (basert på KBP-5074-metabolismen) eller sterke eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4, fra 14 dager før doseadministrasjon på dag 1 til siste slutt av studievurderinger, inkludert, men ikke begrenset til, følgende: hemmere som ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, erytromycin, klaritromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil og diltiazem og induktorer som rifampicin, rifacorticinepin, glucocorticinepin, glucocortinopin, , fenobarbital og johannesurt.
26. Deltok i anstrengende trening fra 48 timer før innsjekk (dag -1) eller under studiet til den endelige studiesluttvurderingen.
27. Har donert eller mistet et betydelig volum (>500 ml) blod eller plasma innen 30 dager før innsjekking (dag -1).
28. Er en ansatt eller familiemedlem av etterforskeren eller personell på studiestedet.
29. Har problemer med å forstå protokollkravene, instruksjonene, studierelaterte restriksjoner og/eller problemer med å forstå arten, omfanget og potensielle konsekvenser av å delta i denne kliniske studien.
30. Er usannsynlig å overholde protokollkravene, instruksjonene og/eller studierelaterte restriksjoner (f.eks. usamarbeidsvillig holdning, utilgjengelig for oppfølgingssamtale og/eller usannsynlighet for å fullføre den kliniske studien).