Безопасность, переносимость и фармакокинетика KBP-5074 после перорального приема при хроническом заболевании почек

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет включительно.
2. Индекс массы тела (ИМТ) от 19 до 42 кг/м2 включительно.
3. Имеет тяжелую ХБП, определяемую как рСКФ ≥15 мл/мин/1,73. м2 и ≤29 мл/мин/1,73 m2 на основе уравнения IDMS traceable15 MDRD, в соответствии с лабораторными результатами при скрининге (только для пациентов без ГД [Часть 1]). Пациенты с диализом в анамнезе более 2 недель в прошлом и которые проходили диализ в течение 6 месяцев до дозирования в день 1, будут исключены. Пациенты, которые находились на временном диализе по поводу острой почечной недостаточности, будут допущены к участию по усмотрению исследователя.
4. Уровень калия в сыворотке от 3,3 до 4,8 ммоль/л включительно как при скрининге, так и при регистрации (день -1) (только для пациентов без ГД [Часть 1]). Будет разрешен один повторный тест, чтобы исключить лабораторную ошибку или гемолизированные образцы.
5. Находится на гемодиализе не менее 45 дней с KT/V ≥1,2 по поводу терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) независимо от этиологии, включая диабет, в среднем 3 сеанса гемодиализа в неделю (только для пациентов с ГД [Часть 2]).
6. Не курит или курит мало (выкуривает менее 10 сигарет в день). Алкоголь рассматривается в порядке исключения.
7. Женщины-пациенты не могут быть беременными или кормящими/кормящими грудью и будут либо в постменопаузе (пациентки, которые заявляют, что у них постменопауза, должны иметь прекращение менструаций в течение >1 года и уровень сывороточного фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] >40 мМЕ/мл и эстрадиол <20 пг/мл, хирургическая стерильность (включая двустороннюю перевязку маточных труб, сальпингэктомию [с овариэктомией или без нее], хирургическую гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию [с или без гистерэктомии]) в течение не менее 3 месяцев до скрининга или согласие на использование , с момента регистрации (день -1) до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, следующие формы контрацепции: метод двойного барьера, гормональные контрацептивы, барьер со спермицидом, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом, внутриматочные устройства, оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы или стерильный половой партнер. Все пациентки женского пола будут иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность до включения в исследование.
8. Пациенты мужского пола либо будут хирургически стерильны, либо согласятся использовать с момента регистрации (день -1) и до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата следующие формы контрацепции: мужской презерватив со спермицидом и партнерша, которая бесплодна или соглашается использовать гормональные контрацептивы, женский презерватив со спермицидом, диафрагму или цервикальный колпачок со спермицидом, внутриматочную спираль, оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы. Пациенты мужского пола будут воздерживаться от донорства спермы с момента регистрации (день -1) до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
9. Способен понять письменное информированное согласие, предоставляет подписанное и засвидетельствованное письменное информированное согласие и соглашается соблюдать требования протокола.

Критерий исключения:

1. История любого предшествующего или сопутствующего клинического состояния или острого и/или нестабильного системного заболевания, ставящего под угрозу включение пациента, на усмотрение исследователя.
2. Имеет в анамнезе или наличие клинически значимого (CS) сердечно-сосудистого, легочного, печеночного, желчного пузыря или желчевыводящих путей, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, иммунологического, дерматологического, неврологического или психиатрического заболевания, которое, по мнению исследователя, не подходит для исследования. из соображений безопасности пациента и может повлиять на результаты исследования.
3. История гипотензии CS в течение 6 месяцев до дозы исследуемого препарата в День 1, как определено исследователем.
4. Симптоматическая интрадиализная гипотензия в анамнезе по определению исследователя (допускается легкое или умеренное снижение артериального давления во время диализа; только у пациентов с ГД [Часть 2]).
5. Гиперкалиемия CS в анамнезе при приеме ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, блокатора рецепторов ангиотензина, прямого ингибитора ренина и/или MRA.
6. Госпитализация по поводу гиперкалиемии в течение последних 6 месяцев до введения дозы исследуемого препарата в 1-й день или гиперкалиемия >5,5 ммоль/л в течение 2 недель до скринингового визита.
7. История инсульта в течение 3 месяцев до введения дозы исследуемого препарата в 1-й день.
8. История пересадки сердца.
9. История тяжелой неконтролируемой аритмии, острого инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома в течение 3 месяцев до введения дозы исследуемого препарата в 1-й день.
10. Клинический диагноз сердечной недостаточности и стойких симптомов (класс II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) либо во время скринингового визита, либо при регистрации (день 1).
11. История операций на желудке или кишечнике (за исключением холецистэктомии, аппендэктомии и/или пластики грыжи).
12. Злоупотребление лекарствами, отпускаемыми по рецепту, незаконное употребление наркотиков или злоупотребление алкоголем, согласно истории болезни, в течение 6 месяцев до визита для скрининга или любого употребления алкоголя или не менее чем за 48 часов до дозирования в День 1.
13. История клинически значимого острого или хронического гепатита (включая инфекционный, метаболический, аутоиммунный, генетический, ишемический или другие формы), цирроз печени или опухоли печени.
14. Положительный результат анализа крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или антитела к гепатиту С (ВГС). Если пациент с тяжелой почечной недостаточностью или на ГД имеет положительные результаты теста на антитела к ВГС, но тесты функции печени в остальном не являются КС, пациент может быть включен по усмотрению исследователя.
15. Клинически значимое нарушение функции печени при скрининге или регистрации (день -1), определяемое как аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или общий билирубин > ВГН.
16. Недавняя (в течение 3 месяцев до введения дозы исследуемого препарата в 1-й день) или запланированная реваскуляризация коронарных артерий путем ангиопластики или сердечно-сосудистой хирургии (за исключением ГД сосудистого доступа).
17. Трансплантация почки запланирована в течение года.
18. Систолическое артериальное давление <90 или >200 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление <60 или >110 мм рт.ст. во время визита для скрининга и перед введением дозы исследуемого препарата в День 1; может быть повторен по усмотрению следователя.
19. Положительный результат скрининга на алкоголь или наркотики (за исключением пациентов с положительным скрининговым тестом на наркотики, если это результат приема лекарств, назначенных их врачом) при скрининге и регистрации (день -1). Пациенты, находящиеся на гемодиализе, будут проверены с помощью сывороточного скрининга на наркотики при скрининге и с использованием анализа слюны при регистрации (день -1).
20. Женщина беременна или кормит грудью в течение 2 лет до введения дозы исследуемого препарата в 1-й день или положительный результат теста на беременность (сыворотка/моча) во время визита для скрининга и до введения дозы исследуемого препарата в 1-й день. Пациенты с ложноположительным результатом теста в связи с их постменопаузальным состоянием или заболеванием почек, как это определено исследователем, будет разрешено участвовать.
21. Имеет известную гиперчувствительность к KBP-5074, антагонистам альдостерона или родственным соединениям.
22. Получение любого другого исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до дозы исследуемого препарата в День 1.
23. В настоящее время принимает АМР (например, спиронолактон, эплеренон) или калийсберегающие диуретики (например, амилорид, триамтерен).
24. Одновременное использование или лечение любыми рецептурными препаратами, растительными продуктами, витаминами, минералами и безрецептурными лекарствами в течение 14 дней до регистрации (День -1) и во время исследования. Исключения могут быть сделаны в каждом конкретном случае после обсуждения и соглашения между Исследователем и Спонсором. Пациенты, нуждающиеся в ГД (Часть 2), могут продолжать получать стандартные лекарства (включая витамины, антидепрессанты, антигипертензивные средства и низкие дозы аспирина) для поддержания стабильного режима лечения.
25. Использование любых питательных веществ, о которых известно, что они модулируют активность цитохрома P450 (CYP)3A (на основе метаболического пути KBP-5074), или любых сильных или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4, начиная с 14 дней до введения дозы в День 1 и до конца оценок исследования, включая, помимо прочего, следующие: ингибиторы, такие как кетоконазол, миконазол, итраконазол, флуконазол, атазанавир, эритромицин, кларитромицин, ранитидин, циметидин, верапамил и дилтиазем, и индукторы, такие как рифампицин, рифабутин, глюкокортикоиды, карбамазепин, фенитоин , фенобарбитал и зверобой.
26. Участвовал в напряженных упражнениях за 48 часов до регистрации (день -1) или во время исследования до окончательной оценки окончания исследования.
27. Сдал или потерял значительный объем (> 500 мл) крови или плазмы в течение 30 дней до регистрации (День -1).
28. Является сотрудником или членом семьи исследователя или персонала исследовательского центра.
29. Имеет проблемы с пониманием требований протокола, инструкций, ограничений, связанных с исследованием, и/или проблемы с пониманием характера, объема и потенциальных последствий участия в этом клиническом исследовании.
30. Маловероятно, что он будет соответствовать требованиям протокола, инструкциям и/или ограничениям, связанным с исследованием (например, отказ от сотрудничества, невозможность для последующих звонков и/или маловероятность завершения клинического исследования).