Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af KBP-5074 efter oral administration ved kronisk nyresygdom

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, mellem 18 og 75 år, inklusive.
2. Body mass index (BMI) mellem 19 og 42 kg/m2 inklusive.
3. Har svær CKD, defineret som eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 og ≤29 ml/min/1,73 m2 baseret på IDMS sporbar15 MDRD-ligningen ifølge laboratorieresultater ved screening (kun ikke-HD-patienter [Del 1]). Patienter med en tidligere anamnese på mere end 2 ugers dialyse i fortiden, og som har dialyseret i de 6 måneder forud for dosering på dag 1, vil blive udelukket. Patienter, der har fået midlertidig dialyse for akut nyreskade, vil blive tilladt efter investigators skøn.
4. Serumkalium mellem 3,3 og 4,8 mmol/L, inklusive, ved både screening og check-in (dag -1) (kun ikke-HD-patienter [Del 1]). En gentagen test vil få lov til at udelukke laboratoriefejl eller hæmolyserede prøver.
5. Er på et hæmodialyseskema i mindst 45 dage med KT/V ≥1,2 for nyresygdom i slutstadiet (ESRD) uanset ætiologien inklusive diabetes, med gennemsnitligt 3 hæmodialysesessioner om ugen (kun HD-patienter [Del 2]).
6. Er ikke-ryger eller letryger (ryger færre end 10 cigaretter om dagen). Alkohol behandles i udelukkelse.
7. Kvindelige patienter kan ikke være gravide eller ammende/ammende og vil enten være postmenopausale (kvindelige patienter, der angiver, at de er postmenopausale, bør have haft ophør af menstruation i >1 år og have serum follikelstimulerende hormon [FSH] niveauer >40 mIU/ml og østradiol <20 pg/ml, kirurgisk steril (inklusive bilateral tubal ligering, salpingektomi [med eller uden oophorektomi], kirurgisk hysterektomi eller bilateral oophorektomi [med eller uden hysterektomi]) i mindst 3 måneder før screening, eller vil acceptere at bruge , fra tidspunktet for check-in (Dag -1) indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, følgende former for prævention: dobbeltbarrieremetode, hormonelle præventionsmidler, barriere med sæddræbende middel, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende middel, intrauterin enhed, orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler eller en steril seksuel partner. Alle kvindelige patienter vil have et negativt resultat af urin- eller serumgraviditetstest før optagelse i undersøgelsen.
8. Mandlige patienter vil enten være kirurgisk sterile eller indvillige i at bruge, fra tidspunktet for check-in (dag -1) indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, følgende former for prævention: mandligt kondom med sæddræbende middel og en kvindelig partner, som er steril eller indvilliger i at bruge hormonelle præventionsmidler, kvindekondom med sæddræbende middel, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende middel, intrauterin anordning, orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler. Mandlige patienter vil afstå fra sæddonation fra tidspunktet for check-in (dag -1) indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Er i stand til at forstå det skriftlige informerede samtykke, giver underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke og accepterer at overholde protokolkravene.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med tidligere eller samtidig klinisk tilstand eller akut og/eller ustabil systemisk sygdom, der kompromitterer patientens inklusion, efter investigatorens skøn.
2. Har en historie eller tilstedeværelse af klinisk signifikant (CS) kardiovaskulær, lunge-, lever-, galdeblære eller galdeveje, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sygdom, som efter investigators mening ikke ville være egnet til undersøgelsen ud fra patientsikkerhedshensyn og kan forstyrre resultaterne af forsøget.
3. Anamnese med CS-hypotension i løbet af de 6 måneder forud for dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1 som bestemt af investigator.
4. Anamnese med symptomatisk intradialytisk hypotension som bestemt af investigator (mildt til moderat fald i blodtrykket under dialyse er tilladt; kun HD-patienter [Del 2]).
5. Anamnese med CS-hyperkaliæmi under behandling med en angiotensinkonverterende enzymhæmmer, angiotensinreceptorblokker, direkte reninhæmmer og/eller MRA.
6. Hospitalsindlæggelse for hyperkaliæmi i løbet af de sidste 6 måneder forud for dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1 eller hyperkaliæmi >5,5 mmol/L i løbet af de 2 uger forud for screeningsbesøget.
7. Anamnese med slagtilfælde inden for 3 måneder før dosis af forsøgslægemidlet på dag 1.
8. Historie om hjertetransplantation.
9. Anamnese med svær ukontrolleret arytmi, akut myokardieinfarkt eller akut koronarsyndrom inden for 3 måneder før dosis af studielægemidlet på dag 1.
10. Klinisk diagnose af hjertesvigt og vedvarende symptomer (New York Heart Association klasse II til IV) ved enten screeningbesøget eller ved check-in (dag 1).
11. Anamnese med mave- eller tarmkirurgi (bortset fra at kolecystektomi, blindtarmsoperation og/eller brokreparation vil være tilladt).
12. Anamnese med receptpligtigt stofmisbrug, ulovligt stofbrug eller alkoholmisbrug i henhold til sygehistorien inden for 6 måneder før screeningsbesøget eller alkoholbrug eller i mindst 48 timer før dosering på dag 1.
13. Anamnese med klinisk signifikant akut eller kronisk hepatitis (herunder infektiøs, metabolisk, autoimmun, genetisk, iskæmisk eller andre former), hepatocirrhose eller hepatiske tumorer.
14. Positiv blodscreening for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) eller hepatitis C (HCV) antistof. Hvis en patient med svær nyreinsufficiens eller på HD har positive testresultater for HCV-antistof, men leverfunktionstests ellers ikke er CS, kan patienten inkluderes efter Investigators skøn.
15. Klinisk signifikant abnorm leverfunktionstest ved screening eller check-in (dag -1), defineret som aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) >1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) eller total bilirubin >ULN.
16. Nylig (inden for 3 måneder før dosis af studielægemidlet på dag 1) eller planlagt koronar revaskularisering ved angioplastik eller kardiovaskulær kirurgi (eksklusive HD vaskulær adgang).
17. Nyretransplantation planlagt inden for året.
18. Systolisk blodtryk <90 eller >200 mmHg og/eller diastolisk blodtryk <60 eller >110 mmHg under screeningsbesøget og før dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1; kan gentages efter efterforskerens skøn.
19. Positiv screening for alkohol eller misbrug (undtagen for patienter med en positiv screeningtest, hvis det er et resultat af en ordineret medicin fra deres læge) ved screening og check-in (dag -1). Hæmodialysepatienter vil blive testet med serumlægemiddelscreening ved screening og ved brug af spyttest ved check-in (dag -1).
20. Kvinde er gravid eller ammer inden for 2 år før dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1 eller positivt graviditetstest (serum/urin) resultat under screeningsbesøget og før dosis af undersøgelseslægemiddel på dag 1. Patienter, der har en falsk positiv test kan tilskrives deres postmenopausale tilstand eller nyresygdom, som bestemt af investigator, vil få lov til at deltage.
21. Har en kendt overfølsomhed over for KBP-5074, aldosteronantagonister eller beslægtede forbindelser.
22. Modtagelse af ethvert andet forsøgsprodukt inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosis af forsøgslægemidlet på dag 1.
23. I øjeblikket på en MRA (f.eks. spironolacton, eplerenon) eller kaliumbesparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren).
24. Samtidig brug af eller behandling med receptpligtig medicin, naturlægemidler, vitaminer, mineraler og håndkøbsmedicin inden for 14 dage før check-in (dag -1) og under undersøgelsen. Undtagelser kan gøres fra sag til sag efter diskussion og aftale mellem efterforskeren og sponsoren. Patienter, der har behov for HD (del 2), kan fortsætte med at modtage rutinemedicin (herunder vitaminer, antidepressiva, antihypertensiva og lavdosis aspirin) for at opretholde deres stabile medicinbehandling.
25. Anvendelse af næringsstoffer, der vides at modulere cytochrom P450 (CYP)3A-aktivitet (baseret på KBP-5074-metabolismevejen) eller stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4, startende fra 14 dage før dosisindgivelse på dag 1 til den endelige afslutning af undersøgelsesvurderinger, herunder, men ikke begrænset til, følgende: hæmmere såsom ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, erythromycin, clarithromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil og diltiazem og inducere såsom rifampicin, rifacorticepin, glucocorticin, glucocorpin, gluco , phenobarbital og perikon.
26. Deltog i anstrengende træning fra 48 timer før check-in (dag -1) eller under studiet til den endelige afslutning af studievurderingen.
27. Har doneret eller mistet en betydelig mængde (>500 ml) blod eller plasma inden for 30 dage før check-in (dag -1).
28. Er en ansat eller et familiemedlem af Investigator eller personale på studiestedet.
29. Har problemer med at forstå protokolkravene, instruktionerne, undersøgelsesrelaterede begrænsninger og/eller problemer med at forstå arten, omfanget og potentielle konsekvenser af at deltage i denne kliniske undersøgelse.
30. Det er usandsynligt, at det overholder protokolkravene, instruktionerne og/eller undersøgelsesrelaterede restriktioner (f.eks. usamarbejdsvillig holdning, utilgængelig for opfølgningskald og/eller usandsynligheden for at gennemføre den kliniske undersøgelse).