Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de KBP-5074 luego de la administración oral en la enfermedad renal crónica

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, entre 18 y 75 años de edad, ambos inclusive.
2. Índice de masa corporal (IMC) entre 19 y 42 kg/m2, ambos inclusive.
3. Tiene ERC grave, definida como eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 y ≤29 ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación MDRD trazable15 del IDMS, según los resultados de laboratorio en la selección (solo pacientes sin HD [Parte 1]). Se excluirán los pacientes con antecedentes de más de 2 semanas de diálisis en el pasado y que se hayan dializado en los 6 meses anteriores a la dosificación del Día 1. Los pacientes que hayan tenido diálisis temporal por lesión renal aguda se permitirán a discreción del investigador.
4. Potasio sérico entre 3,3 y 4,8 mmol/L, inclusive, tanto en la selección como en el registro (Día -1) (solo pacientes sin HD [Parte 1]). Se permitirá una repetición de la prueba para excluir errores de laboratorio o muestras hemolizadas.
5. Está en un programa de hemodiálisis durante al menos 45 días con KT/V ≥1.2 para la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), independientemente de la etiología, incluida la diabetes, con un promedio de 3 sesiones de hemodiálisis por semana (solo pacientes en HD [Parte 2]).
6. No fuma o fuma poco (fuma menos de 10 cigarrillos por día). Alcohol abordado en exclusión.
7. Las pacientes femeninas no pueden estar embarazadas ni amamantando/amamantando y serán posmenopáusicas (las pacientes que declaran que son posmenopáusicas deben haber dejado de menstruar durante >1 año y tener niveles séricos de hormona estimulante del folículo [FSH] >40 mIU/mL y estradiol <20 pg/mL, quirúrgicamente estéril (incluida la ligadura de trompas bilateral, salpingectomía [con o sin ovariectomía], histerectomía quirúrgica u ovariectomía bilateral [con o sin histerectomía]) durante al menos 3 meses antes de la selección, o aceptará usar , desde el momento del Check-in (Día -1) hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, las siguientes formas de anticoncepción: método de doble barrera, anticonceptivos hormonales, barrera con espermicida, diafragma o capuchón cervical con espermicida, intrauterino dispositivos, anticonceptivos orales, implantables o inyectables, o una pareja sexual estéril. Todas las pacientes femeninas tendrán un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero antes de la inscripción en el estudio.
8. Los pacientes masculinos serán estériles quirúrgicamente o aceptarán usar, desde el momento del Registro (Día -1) hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, las siguientes formas de anticoncepción: condón masculino con espermicida y una pareja femenina que es estéril o acepta usar anticonceptivos hormonales, condón femenino con espermicida, diafragma o capuchón cervical con espermicida, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales, implantables o inyectables. Los pacientes varones se abstendrán de donar esperma desde el momento del registro (día -1) hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
9. Es capaz de comprender el consentimiento informado por escrito, brinda un consentimiento informado por escrito firmado y presenciado, y acepta cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de cualquier condición clínica previa o concomitante o enfermedad sistémica aguda y/o inestable que comprometa la inclusión del paciente, a criterio del Investigador.
2. Tiene antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, de la vesícula biliar o del tracto biliar, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas, neurológicas o psiquiátricas clínicamente significativas (CS) que, en opinión del investigador, no serían adecuadas para el estudio. de la seguridad del paciente y podría interferir con los resultados del ensayo.
3. Antecedentes de hipotensión SC durante los 6 meses anteriores a la dosis del fármaco del estudio en el día 1 según lo determine el investigador.
4. Antecedentes de hipotensión intradiálisis sintomática según lo determinado por el investigador (se permite una disminución leve a moderada de la presión arterial durante la diálisis; solo pacientes en HD [Parte 2]).
5. Antecedentes de hiperpotasemia SC mientras tomaba un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un bloqueador del receptor de angiotensina, un inhibidor directo de la renina y/o MRA.
6. Hospitalización por hiperpotasemia durante los últimos 6 meses antes de la dosis del fármaco del estudio el día 1 o hiperpotasemia >5,5 mmol/l durante las 2 semanas anteriores a la visita de selección.
7. Antecedentes de accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores a la dosis del fármaco del estudio el día 1.
8. Historia del trasplante cardíaco.
9. Antecedentes de arritmia grave no controlada, infarto agudo de miocardio o síndrome coronario agudo en los 3 meses anteriores a la dosis del fármaco del estudio el día 1.
10. Diagnóstico clínico de insuficiencia cardíaca y síntomas persistentes (Clase II a IV de la New York Heart Association) en la visita de selección o en el registro (día 1).
11. Antecedentes de cirugía estomacal o intestinal (excepto que se permitirá colecistectomía, apendicectomía y/o reparación de hernia).
12. Historial de abuso de medicamentos recetados, uso de drogas ilícitas o abuso de alcohol de acuerdo con el historial médico dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección o cualquier uso de alcohol o durante al menos 48 horas antes de la dosificación el día 1.
13. Antecedentes de hepatitis aguda o crónica clínicamente significativa (incluyendo formas infecciosas, metabólicas, autoinmunes, genéticas, isquémicas u otras), hepatocirrosis o tumores hepáticos.
14. Examen de sangre positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC). Si un paciente con insuficiencia renal grave o en HD tiene resultados positivos en la prueba de anticuerpos contra el VHC pero las pruebas de función hepática no son SC, el paciente puede ser incluido a discreción del investigador.
15. Prueba de función hepática anormal clínicamente significativa en la selección o el registro (Día -1), definida como aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >1,5 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total >LSN.
16. Revascularización coronaria reciente (dentro de los 3 meses anteriores a la dosis del fármaco del estudio en el día 1) o planificada mediante angioplastia o cirugía cardiovascular (excluido el acceso vascular HD).
17. Trasplante de riñón programado dentro del año.
18. Presión arterial sistólica <90 o >200 mmHg y/o presión arterial diastólica <60 o >110 mmHg durante la visita de selección y antes de la dosis del fármaco del estudio el día 1; puede repetirse a discreción del Investigador.
19. Prueba de detección positiva de alcohol o drogas de abuso (excepto para pacientes con una prueba de detección de drogas positiva si es el resultado de un medicamento recetado por su médico) en la evaluación y registro (Día -1). A los pacientes de hemodiálisis se les realizará una prueba de detección de drogas en suero en la selección y mediante pruebas salivales en el registro (Día -1).
20. La mujer está embarazada o amamantando dentro de los 2 años anteriores a la dosis del fármaco del estudio el día 1 o resultado positivo de la prueba de embarazo (suero/orina) durante la visita de selección y antes de la dosis del fármaco del estudio el día 1. Pacientes que tienen un resultado positivo falso atribuibles a su estado posmenopáusico o enfermedad renal, según lo determine el Investigador, podrán participar.
21. Tiene una hipersensibilidad conocida a KBP-5074, antagonistas de la aldosterona o compuestos relacionados.
22. Recepción de cualquier otro producto en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosis del fármaco del estudio en el Día 1.
23. Actualmente en un MRA (p. ej., espironolactona, eplerenona) o diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida, triamtereno).
24. Uso concomitante o tratamiento con medicamentos recetados, productos a base de hierbas, vitaminas, minerales y medicamentos de venta libre dentro de los 14 días anteriores al Check-in (Día -1) y durante el estudio. Se pueden hacer excepciones caso por caso luego de la discusión y el acuerdo entre el Investigador y el Patrocinador. Los pacientes que requieren HD (Parte 2) pueden continuar recibiendo medicamentos de rutina (que incluyen vitaminas, antidepresivos, antihipertensivos y aspirina en dosis bajas) para mantener su régimen de medicamentos estable.
25. Uso de cualquier nutriente conocido por modular la actividad del citocromo P450 (CYP)3A (basado en la vía metabólica KBP-5074) o cualquier inhibidor o inductor fuerte o moderado de CYP3A4, comenzando desde 14 días antes de la administración de la dosis el Día 1 hasta el final de las evaluaciones del estudio, que incluyen, entre otros, los siguientes: inhibidores como ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina, verapamilo y diltiazem e inductores como rifampicina, rifabutina, glucocorticoides, carbamazepina, fenitoína , fenobarbital y hierba de San Juan.
26. Participó en ejercicio extenuante desde las 48 horas anteriores al Check-in (Día -1) o durante el estudio hasta la evaluación final del estudio.
27. Ha donado o perdido un volumen significativo (>500 mL) de sangre o plasma dentro de los 30 días anteriores al Check-in (Día -1).
28. Es un empleado o miembro de la familia del Investigador o del personal del sitio de estudio.
29. Tiene problemas para comprender los requisitos del protocolo, las instrucciones, las restricciones relacionadas con el estudio y/o problemas para comprender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias de participar en este estudio clínico.
30. Es poco probable que cumpla con los requisitos del protocolo, las instrucciones y/o las restricciones relacionadas con el estudio (p. ej., actitud poco cooperativa, no disponible para la llamada de seguimiento y/o improbabilidad de completar el estudio clínico).