Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka KBP-5074 po podaniu doustnym w przewlekłej chorobie nerek

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 75 lat włącznie.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 19 do 42 kg/m2 włącznie.
3. Ma ciężką CKD, zdefiniowaną jako eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 i ≤29 ml/min/1,73 m2 na podstawie równania IDMS traceable15 MDRD, zgodnie z wynikami badań laboratoryjnych podczas badań przesiewowych (tylko pacjenci bez HD [Część 1]). Pacjenci z dializami w przeszłości trwającymi dłużej niż 2 tygodnie i którzy byli dializowani w ciągu 6 miesięcy przed podaniem dawki w dniu 1. zostaną wykluczeni. Pacjenci, którzy przeszli tymczasową dializę z powodu ostrego uszkodzenia nerek, zostaną dopuszczeni do badania według uznania badacza.
4. Stężenie potasu w surowicy między 3,3 a 4,8 mmol/l włącznie, zarówno podczas badania przesiewowego, jak i odprawy (dzień -1) (tylko pacjenci bez HD [Część 1]). Jedno powtórzenie testu pozwoli wykluczyć błąd laboratoryjny lub zhemolizowaną próbkę.
5. Jest poddawany hemodializie przez co najmniej 45 dni z KT/V ≥1,2 w przypadku schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), niezależnie od etiologii, w tym cukrzycy, ze średnią 3 sesjami hemodializy tygodniowo (tylko pacjenci z HD [Część 2]).
6. Jest osobą niepalącą lub palącą mało (pali mniej niż 10 papierosów dziennie). Alkohol skierowany w wykluczeniu.
7. Pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią/karmić piersią i będą albo po menopauzie (pacjentki, które twierdzą, że są po menopauzie, powinny mieć ustanie miesiączki przez ponad 1 rok i mieć stężenie hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy > 40 mIU/ml i estradiolu <20 pg/ml, sterylny chirurgicznie (w tym obustronne podwiązanie jajowodów, salpingektomia [z wycięciem jajników lub bez], chirurgiczna histerektomia lub obustronne wycięcie jajników [z wycięciem macicy lub bez]) przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym lub zgodzą się na użycie , od czasu Check-in (Dzień -1) do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, następujące formy antykoncepcji: metoda podwójnej bariery, antykoncepcja hormonalna, bariera ze środkiem plemnikobójczym, diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, domaciczna urządzenie antykoncepcyjne, doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne lub bezpłodny partner seksualny. Wszystkie pacjentki będą miały ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed włączeniem do badania.
8. Pacjenci płci męskiej zostaną poddani zabiegowi chirurgicznej bezpłodności lub zgodzą się na stosowanie, od momentu rejestracji (Dzień -1) do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, następujące formy antykoncepcji: prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym i partnerka, która jest bezpłodna lub zgadza się na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, prezerwatyw dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym, diafragmy lub kapturka naszyjkowego ze środkiem plemnikobójczym, wkładki wewnątrzmacicznej, środków antykoncepcyjnych doustnych, wszczepialnych lub w postaci zastrzyków. Mężczyźni będą powstrzymywać się od dawstwa nasienia od momentu rejestracji (Dzień -1) do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. Jest w stanie zrozumieć pisemną świadomą zgodę, zapewnia podpisaną i poświadczoną pisemną świadomą zgodę oraz zgadza się przestrzegać wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia jakichkolwiek wcześniejszych lub współistniejących stanów klinicznych lub ostrych i/lub niestabilnych chorób ogólnoustrojowych utrudniających włączenie pacjenta, według uznania Badacza.
2. Ma historię lub obecność klinicznie istotnych (CS) chorób układu krążenia, płuc, wątroby, pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, immunologicznych, dermatologicznych, neurologicznych lub psychiatrycznych, które zdaniem badacza nie nadawałyby się do badania ze względów bezpieczeństwa pacjenta i może wpływać na wyniki badania.
3. Historia niedociśnienia CS w ciągu 6 miesięcy przed podaniem dawki badanego leku w dniu 1, jak ustalił badacz.
4. Historia objawowego niedociśnienia śróddializacyjnego w wywiadzie, stwierdzona przez Badacza (dozwolone jest łagodne lub umiarkowane obniżenie ciśnienia krwi podczas dializy; tylko pacjenci z HD [Część 2]).
5. Historia hiperkaliemii CS podczas stosowania inhibitora konwertazy angiotensyny, blokera receptora angiotensyny, bezpośredniego inhibitora reniny i/lub MRA.
6. Hospitalizacja z powodu hiperkaliemii w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem dawki badanego leku w dniu 1. lub hiperkaliemii >5,5 mmol/l w ciągu 2 tygodni przed wizytą przesiewową.
7. Historia udaru w ciągu 3 miesięcy przed podaniem dawki badanego leku w dniu 1.
8. Historia przeszczepu serca.
9. Historia ciężkich niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca, ostrego zawału mięśnia sercowego lub ostrego zespołu wieńcowego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem dawki badanego leku w dniu 1.
10. Kliniczna diagnoza niewydolności serca i uporczywych objawów (klasa II do IV według NYHA) podczas wizyty przesiewowej lub podczas odprawy (dzień 1.).
11. Historia operacji żołądka lub jelit (z wyjątkiem dozwolonej cholecystektomii, wyrostka robaczkowego i / lub naprawy przepukliny).
12. Historia nadużywania leków na receptę, nielegalnych narkotyków lub alkoholu zgodnie z historią medyczną w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową lub jakimkolwiek spożyciem alkoholu lub przez co najmniej 48 godzin przed podaniem dawki w dniu 1.
13. Historia klinicznie istotnego ostrego lub przewlekłego zapalenia wątroby (w tym postaci zakaźnych, metabolicznych, autoimmunologicznych, genetycznych, niedokrwiennych lub innych), marskości wątroby lub guzów wątroby.
14. Pozytywny wynik badania krwi na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Jeśli pacjent z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub HD ma pozytywne wyniki testów na obecność przeciwciał HCV, ale testy czynnościowe wątroby nie wskazują na CS, pacjent może zostać włączony według uznania Badacza.
15. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby podczas badania przesiewowego lub kontroli (Dzień -1), zdefiniowane jako aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) >1,5 razy górna granica normy (GGN) lub stężenie bilirubiny całkowitej >GGN.
16. Niedawna (w ciągu 3 miesięcy przed podaniem dawki badanego leku w Dniu 1) lub planowana rewaskularyzacja wieńcowa za pomocą angioplastyki lub kardiochirurgii (z wyłączeniem dostępu naczyniowego HD).
17. Przeszczep nerki zaplanowany w ciągu roku.
18. Skurczowe ciśnienie krwi <90 lub >200 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <60 lub >110 mmHg podczas wizyty przesiewowej i przed podaniem dawki badanego leku w dniu 1; mogą zostać powtórzone według uznania Badacza.
19. Pozytywny wynik testu przesiewowego na obecność alkoholu lub narkotyków (z wyjątkiem pacjentów z pozytywnym wynikiem testu przesiewowego na obecność narkotyków, jeśli jest to wynikiem przepisanego przez lekarza leku) podczas badania przesiewowego i odprawy (dzień -1). Pacjenci poddawani hemodializie zostaną poddani badaniu przesiewowemu na obecność leku w surowicy podczas badania przesiewowego i badaniu śliny podczas odprawy (dzień -1).
20. Kobieta jest w ciąży lub karmi piersią w ciągu 2 lat przed podaniem dawki badanego leku w dniu 1. lub dodatnim wynikiem testu ciążowego (surowica/mocz) podczas wizyty przesiewowej i przed podaniem dawki badanego leku w dniu 1. Pacjenci z fałszywie dodatnim wynikiem testu które można przypisać ich stanowi pomenopauzalnemu lub chorobie nerek, zgodnie z ustaleniami Badacza, zostaną dopuszczone do udziału.
21. Ma znaną nadwrażliwość na KBP-5074, antagonistów aldosteronu lub związki pokrewne.
22. Otrzymanie jakiegokolwiek innego badanego produktu w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki badanego leku w dniu 1.
23. Obecnie na MRA (np. spironolakton, eplerenon) lub lekach moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren).
24. Jednoczesne stosowanie lub leczenie jakimikolwiek lekami na receptę, produktami ziołowymi, witaminami, minerałami i lekami dostępnymi bez recepty w ciągu 14 dni przed odprawą (dzień -1) i podczas badania. Wyjątki mogą być dokonywane indywidualnie dla każdego przypadku po omówieniu i uzgodnieniu między Badaczem a Sponsorem. Pacjenci wymagający HD (część 2) mogą nadal otrzymywać rutynowe leki (w tym witaminy, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwnadciśnieniowe i aspirynę w małych dawkach), aby utrzymać stały schemat leczenia.
25. Stosowanie jakichkolwiek składników odżywczych, o których wiadomo, że modulują aktywność cytochromu P450 (CYP)3A (w oparciu o szlak metaboliczny KBP-5074) lub jakichkolwiek silnych lub umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4, począwszy od 14 dni przed podaniem dawki w dniu 1. do ostatecznego zakończenia ocen badań, w tym między innymi: inhibitory, takie jak ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanawir, erytromycyna, klarytromycyna, ranitydyna, cymetydyna, werapamil i diltiazem oraz induktory, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, karbamazepina, fenytoina , fenobarbital i ziele dziurawca.
26. Uczestniczył w forsownych ćwiczeniach od 48 godzin przed odprawą (Dzień -1) lub w trakcie badania do końcowej oceny końcowej badania.
27. Oddał lub stracił znaczną objętość (>500 ml) krwi lub osocza w ciągu 30 dni przed odprawą (Dzień -1).
28. Jest pracownikiem lub członkiem rodziny Badacza lub personelu ośrodka badawczego.
29. Ma problemy ze zrozumieniem wymagań protokołu, instrukcji, ograniczeń związanych z badaniem i/lub problemów ze zrozumieniem natury, zakresu i potencjalnych konsekwencji uczestnictwa w tym badaniu klinicznym.
30. Jest mało prawdopodobne, aby zastosował się do wymagań protokołu, instrukcji i/lub ograniczeń związanych z badaniem (np. niechęć do współpracy, niedostępność na wezwanie kontrolne i/lub nieprawdopodobne ukończenie badania klinicznego).