Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von KBP-5074 nach oraler Verabreichung bei chronischer Nierenerkrankung

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, zwischen 18 und 75 Jahren einschließlich.
2. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 19 und 42 kg/m2, einschließlich.
3. Hat eine schwere CKD, definiert als eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 und ≤29 ml/min/1,73 m2 basierend auf der IDMS-rückverfolgbaren15 MDRD-Gleichung, gemäß Laborergebnissen beim Screening (nur Nicht-HK-Patienten [Teil 1]). Patienten mit einer Vorgeschichte von mehr als 2 Wochen Dialyse in der Vergangenheit und die in den 6 Monaten vor der Verabreichung an Tag 1 dialysiert wurden, werden ausgeschlossen. Patienten, die sich einer vorübergehenden Dialyse wegen akuter Nierenschädigung unterzogen haben, werden nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen.
4. Serumkalium zwischen 3,3 und 4,8 mmol/l, einschließlich, sowohl beim Screening als auch beim Check-in (Tag -1) (nur Nicht-HK-Patienten [Teil 1]). Ein Wiederholungstest ist erlaubt, um Laborfehler oder hämolysierte Proben auszuschließen.
5. Hat mindestens 45 Tage lang einen Hämodialyseplan mit KT/V ≥ 1,2 für terminale Niereninsuffizienz (ESRD), unabhängig von der Ätiologie, einschließlich Diabetes, mit durchschnittlich 3 Hämodialysesitzungen pro Woche (nur HD-Patienten [Teil 2]).
6. Ist Nichtraucher oder leichter Raucher (raucht weniger als 10 Zigaretten pro Tag). Alkohol im Ausschluss angesprochen.
7. Weibliche Patientinnen können nicht schwanger sein oder stillen/stillen und sind entweder postmenopausal (weibliche Patientinnen, die angeben, dass sie postmenopausal sind, sollten seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt haben und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] > 40 mIU/ml und aufweisen Östradiol < 20 pg/ml, chirurgisch steril (einschließlich bilateraler Tubenligatur, Salpingektomie [mit oder ohne Oophorektomie], chirurgischer Hysterektomie oder bilateraler Oophorektomie [mit oder ohne Hysterektomie]) für mindestens 3 Monate vor dem Screening, oder stimmt der Verwendung zu , ab dem Zeitpunkt des Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, die folgenden Formen der Empfängnisverhütung: Doppelbarrieremethode, hormonelle Kontrazeptiva, Barriere mit Spermizid, Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid, intrauterin Gerät, orale, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel oder einen sterilen Sexualpartner. Alle Patientinnen haben vor der Aufnahme in die Studie ein negatives Urin- oder Serum-Schwangerschaftstestergebnis.
8. Männliche Patienten sind entweder chirurgisch steril oder stimmen zu, ab dem Zeitpunkt des Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments die folgenden Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden: männliches Kondom mit Spermizid und eine Partnerin, die steril ist oder sich bereit erklärt, hormonelle Verhütungsmittel, ein Kondom für die Frau mit Spermizid, ein Diaphragma oder eine Gebärmutterhalskappe mit Spermizid, ein Intrauterinpessar, orale, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel zu verwenden. Männliche Patienten verzichten ab dem Zeitpunkt des Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende.
9. Ist in der Lage, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen, gibt eine unterzeichnete und beglaubigte schriftliche Einverständniserklärung ab und stimmt zu, die Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese eines früheren oder begleitenden klinischen Zustands oder einer akuten und/oder instabilen systemischen Erkrankung, die die Aufnahme des Patienten beeinträchtigt, nach Ermessen des Prüfarztes.
2. Hat eine Vorgeschichte oder Anwesenheit von klinisch signifikanten (CS) kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, Gallenblasen- oder Gallentrakt-, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, immunologischen, dermatologischen, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die nach Meinung des Ermittlers nicht für die Studie geeignet wären aus Überlegungen zur Patientensicherheit und könnten die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen.
3. Vorgeschichte von CS-Hypotonie während der 6 Monate vor der Dosis des Studienmedikaments an Tag 1, wie vom Prüfarzt festgestellt.
4. Vorgeschichte einer symptomatischen intradialytischen Hypotonie, wie vom Prüfarzt festgestellt (leichter bis mäßiger Blutdruckabfall während der Dialyse ist zulässig; nur Huntington-Patienten [Teil 2]).
5. Vorgeschichte einer CS-Hyperkaliämie während der Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor, Angiotensin-Rezeptorblocker, direkten Renin-Inhibitor und/oder MRA.
6. Krankenhausaufenthalt wegen Hyperkaliämie in den letzten 6 Monaten vor der Dosis des Studienmedikaments an Tag 1 oder Hyperkaliämie > 5,5 mmol/l während der 2 Wochen vor dem Screening-Besuch.
7. Vorgeschichte eines Schlaganfalls innerhalb von 3 Monaten vor der Dosis des Studienmedikaments an Tag 1.
8. Geschichte der Herztransplantation.
9. Vorgeschichte von schwerer unkontrollierter Arrhythmie, akutem Myokardinfarkt oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 3 Monaten vor der Dosis des Studienmedikaments an Tag 1.
10. Klinische Diagnose von Herzinsuffizienz und anhaltenden Symptomen (New York Heart Association Klasse II bis IV) entweder beim Screening-Besuch oder beim Check-in (Tag 1).
11. Vorgeschichte von Magen- oder Darmoperationen (außer dass Cholezystektomie, Appendektomie und/oder Hernienreparatur erlaubt sind).
12. Anamnese von Missbrauch verschreibungspflichtiger Medikamente, Konsum illegaler Drogen oder Alkoholmissbrauch gemäß Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch oder Alkoholkonsum oder mindestens 48 Stunden vor der Verabreichung an Tag 1.
13. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten akuten oder chronischen Hepatitis (einschließlich infektiöser, metabolischer, autoimmuner, genetischer, ischämischer oder anderer Formen), Leberzirrhose oder Lebertumoren.
14. Positiver Bluttest auf Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B-Oberflächenantigen (HbsAg) oder Hepatitis C (HCV)-Antikörper. Wenn ein Patient mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder HD positive Testergebnisse für HCV-Antikörper hat, aber Leberfunktionstests ansonsten nicht CS sind, kann der Patient nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
15. Klinisch signifikanter abnormaler Leberfunktionstest beim Screening oder Check-in (Tag -1), definiert als Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) >1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin >ULN.
16. Kürzlich (innerhalb von 3 Monaten vor der Dosis des Studienmedikaments an Tag 1) oder geplante koronare Revaskularisierung durch Angioplastie oder kardiovaskuläre Chirurgie (ausgenommen HD-Gefäßzugang).
17. Nierentransplantation innerhalb des Jahres geplant.
18. Systolischer Blutdruck < 90 oder > 200 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck < 60 oder > 110 mmHg während des Screening-Besuchs und vor der Dosis des Studienmedikaments an Tag 1; kann nach Ermessen des Ermittlers wiederholt werden.
19. Positiver Screening auf Alkohol oder Missbrauchsdrogen (außer bei Patienten mit einem positiven Drogenscreeningtest, wenn dieser auf ein von ihrem Arzt verschriebenes Medikament zurückzuführen ist) beim Screening und Check-in (Tag -1). Hämodialysepatienten werden beim Screening mit einem Serum-Medikamentenscreening und beim Check-in (Tag -1) mit Speicheltests getestet.
20. Die Frau ist schwanger oder stillt innerhalb von 2 Jahren vor der Dosis des Studienmedikaments an Tag 1 oder einem positiven Ergebnis des Schwangerschaftstests (Serum/Urin) während des Screening-Besuchs und vor der Dosis des Studienmedikaments an Tag 1. Patienten mit einem falsch positiven Test die auf ihren postmenopausalen Zustand oder eine Nierenerkrankung zurückzuführen sind, wie vom Prüfarzt festgestellt, dürfen teilnehmen.
21. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen KBP-5074, Aldosteronantagonisten oder verwandte Verbindungen.
22. Erhalt eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Dosis des Studienmedikaments an Tag 1.
23. Derzeit mit MRA (z. B. Spironolacton, Eplerenon) oder kaliumsparenden Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren).
24. Gleichzeitige Anwendung oder Behandlung mit verschreibungspflichtigen Medikamenten, pflanzlichen Produkten, Vitaminen, Mineralstoffen und rezeptfreien Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) und während der Studie. Ausnahmen können von Fall zu Fall nach Absprache und Vereinbarung zwischen dem Ermittler und dem Sponsor gemacht werden. Patienten, die die Huntington-Krankheit (Teil 2) benötigen, können weiterhin routinemäßige Medikamente (einschließlich Vitamine, Antidepressiva, Antihypertensiva und niedrig dosiertes Aspirin) erhalten, um ihre stabile Medikation aufrechtzuerhalten.
25. Verwendung von Nährstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von Cytochrom P450 (CYP)3A (basierend auf dem KBP-5074-Stoffwechselweg) modulieren, oder von starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, beginnend 14 Tage vor der Dosisverabreichung an Tag 1 bis zum endgültigen Ende der Studienbewertungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: Inhibitoren wie Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol, Atazanavir, Erythromycin, Clarithromycin, Ranitidin, Cimetidin, Verapamil und Diltiazem und Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Glucocorticoide, Carbamazepin, Phenytoin , Phenobarbital und Johanniskraut.
26. Teilnahme an anstrengenden Übungen ab 48 Stunden vor dem Check-in (Tag -1) oder während der Studie bis zum endgültigen Studienabschluss.
27. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) eine erhebliche Menge (> 500 ml) Blut oder Plasma gespendet oder verloren.
28. ein Mitarbeiter oder Familienmitglied des Prüfarztes oder des Personals des Studienzentrums ist.
29. Hat Probleme, die Protokollanforderungen, Anweisungen, studienbezogenen Einschränkungen zu verstehen und/oder Probleme, die Art, den Umfang und die möglichen Folgen der Teilnahme an dieser klinischen Studie zu verstehen.
30. Es ist unwahrscheinlich, dass die Protokollanforderungen, Anweisungen und/oder studienbezogenen Einschränkungen eingehalten werden (z. B. unkooperative Einstellung, Nichtverfügbarkeit für Folgeanrufe und/oder Unwahrscheinlichkeit, die klinische Studie abzuschließen).