A KBP-5074 biztonságossága, tolerálhatósága és farmakokinetikája orális adagolást követően krónikus vesebetegségben

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő, 18 és 75 év közötti.
2. Testtömeg-index (BMI) 19 és 42 kg/m2 között, beleértve.
3. Súlyos CKD-je van, eGFR ≥15 ml/perc/1,73 m2 és ≤29 ml/perc/1,73 m2 az IDMS nyomon követhető15 MDRD egyenlete alapján, a Szűrés laboratóriumi eredményei szerint (csak nem HD betegek [1. rész]). Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében több mint 2 hetes dialíziskezelésben részesültek, és akik az 1. napon történő adagolást megelőző 6 hónapban dializáltak, kizárásra kerülnek. Az akut vesekárosodás miatt ideiglenes dialízisen átesett betegeket a vizsgáló belátása szerint engedélyezik.
4. A szérum káliumszintje 3,3 és 4,8 mmol/l között van, beleértve a szűrést és a bejelentkezést is (-1. nap) (csak nem HD betegek [1. rész]). Egy megismételt vizsgálat megengedett a laborhibák vagy a hemolizált minták kizárására.
5. Legalább 45 napig hemodialízis-programban van, KT/V ≥1,2 végstádiumú vesebetegség (ESRD) miatt, függetlenül az etiológiától, beleértve a cukorbetegséget is, átlagosan heti 3 hemodialízis kezeléssel (csak HD betegek [2. rész]).
6. Nemdohányzó vagy enyhén dohányos (kevesebb, mint 10 cigarettát szív el naponta). Az alkohol kizárva.
7. A női betegek nem lehetnek terhesek, nem szoptathatnak/szoptathatnak, és vagy posztmenopauzálisak lesznek (azoknál a női betegeknél, akik azt állítják, hogy posztmenopauzában vannak, a menstruációnak több mint 1 éve le kellett volna állnia, és a szérum tüszőstimuláló hormon [FSH] szintje >40 mIU/ml, és ösztradiol <20 pg/ml, műtétileg steril (beleértve a kétoldali petevezeték lekötését, salpingectomiát [peteeltávolítással vagy anélkül], műtéti méheltávolítást vagy kétoldali petefészek-eltávolítást [histerectomiával vagy anélkül]) legalább 3 hónapig a szűrés előtt, vagy beleegyezik a használatba , a bejelentkezéstől (-1. nap) a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90. napig a következő fogamzásgátlási formák: kettős korlát módszer, hormonális fogamzásgátlók, spermicides gát, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermiciddel, intrauterin eszköz, orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátló, vagy steril szexuális partner. Minden nőbetegnek negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt eredménye lesz a vizsgálatba való felvétel előtt.
8. A férfi betegek vagy műtétileg sterilek, vagy beleegyeznek abba, hogy a bejelentkezéstől (-1. nap) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig a következő fogamzásgátlási formákat használják: férfi óvszer spermiciddel és női partner, aki steril, vagy beleegyezik abba, hogy hormonális fogamzásgátlót, női óvszert spermiciddel, membránt vagy méhnyak sapkát spermiciddel, intrauterin eszközt, orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlót használjon. A férfi betegek a bejelentkezés időpontjától (-1. nap) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig tartózkodnak a spermaadástól.
9. Képes megérteni az írásos tájékoztatáson alapuló hozzájárulást, aláírt és tanúvallomásos írásos beleegyezést ad, és vállalja, hogy megfelel a protokoll követelményeinek.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen korábbi vagy egyidejű klinikai állapot vagy akut és/vagy instabil szisztémás betegség anamnézisében, amely veszélyezteti a beteg bevonását, a vizsgáló döntése alapján.
2. Klinikailag jelentős (CS) szív- és érrendszeri, tüdő-, máj-, epehólyag- vagy epeúti, hematológiai, gasztrointesztinális, endokrin, immunológiai, bőrgyógyászati, neurológiai vagy pszichiátriai betegsége van vagy jelen van, amely a vizsgálatot végző véleménye szerint nem lenne alkalmas a vizsgálatra betegbiztonsági megfontolások miatt, és befolyásolhatja a vizsgálat eredményeit.
3. CS hipotenzió anamnézisében a vizsgált gyógyszer adagját megelőző 6 hónapban az 1. napon, a vizsgáló meghatározása szerint.
4. Az anamnézisben szereplő tünetekkel járó intradialitikus hipotenzió a vizsgáló által meghatározottak szerint (a dialízis alatti vérnyomás enyhe vagy közepes csökkenése megengedett; csak HD-betegek [2. rész]).
5. CS hiperkalémia anamnézisében angiotenzin konvertáló enzim gátló, angiotenzin receptor blokkoló, direkt renin inhibitor és/vagy MRA kezelés alatt.
6. Kórházi kezelés hyperkalaemia miatt a vizsgált gyógyszer 1. napon történő adagolása előtti utolsó 6 hónapban vagy >5,5 mmol/l hyperkalaemia a szűrővizit előtti 2 hét során.
7. Az anamnézisben szereplő stroke a vizsgálati gyógyszer 1. napon történő adagolása előtt 3 hónapon belül.
8. Szívátültetés története.
9. Súlyos kontrollálatlan aritmia, akut szívinfarktus vagy akut koszorúér-szindróma a kórtörténetben a vizsgált gyógyszer 1. napon történő adagolását megelőző 3 hónapon belül.
10. A szívelégtelenség és a tartós tünetek klinikai diagnózisa (New York Heart Association II–IV. osztály) akár a szűrővizsgálat alkalmával, akár a bejelentkezéskor (1. nap).
11. Gyomor- vagy bélműtét anamnézisében (kivéve, hogy a kolecisztektómia, vakbélműtét és/vagy sérvjavítás megengedett).
12. Vényköteles kábítószerrel való visszaélés, tiltott kábítószer-használat vagy alkoholfogyasztás a kórtörténet szerint a szűrővizsgálatot megelőző 6 hónapon belül vagy bármilyen alkoholfogyasztás, vagy az 1. napon történő adagolás előtt legalább 48 órával.
13. Klinikailag jelentős akut vagy krónikus hepatitis (beleértve a fertőző, metabolikus, autoimmun, genetikai, ischaemiás vagy egyéb formákat), hepatocirrhosis vagy májdaganatok anamnézisében.
14. Pozitív vérvizsgálat humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B felületi antigén (HbsAg) vagy hepatitis C (HCV) ellenanyag kimutatására. Ha egy súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy HD-ben szenvedő beteg HCV-ellenanyag-tesztje pozitív, de a májfunkciós tesztek egyébként nem CS-t mutatnak, a vizsgálatot végző személy belátása szerint bevonható a betegbe.
15. Klinikailag szignifikáns kóros májfunkciós teszt a szűréskor vagy a bejelentkezéskor (-1. nap), az aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) >1,5-szerese vagy az összbilirubin >ULN feletti értéke.
16. Legutóbbi (a vizsgálati gyógyszer 1. napon történő adagolása előtt 3 hónapon belül) vagy tervezett koszorúér-revaszkularizáció angioplasztikával vagy kardiovaszkuláris műtéttel (kivéve a HD érrendszeri hozzáférést).
17. Az éven belül tervezett veseátültetés.
18. A szisztolés vérnyomás <90 vagy >200 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás <60 vagy >110 Hgmm a szűrővizit alatt és a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt az 1. napon; a nyomozó döntése szerint megismételhető.
19. Pozitív szűrés alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélésre (kivéve azokat a betegeket, akiknél pozitív a kábítószer-szűrési teszt, ha ez az orvos által felírt gyógyszeres kezelés eredménye) a Szűrés és a bejelentkezés során (-1. nap). A hemodializált betegeket szérum gyógyszerszűréssel tesztelik a szűréskor, és nyálvizsgálattal a bejelentkezéskor (-1. nap).
20. A nő terhes vagy szoptat 2 éven belül a vizsgálati gyógyszer 1. napon történő adagolása előtt vagy a terhességi teszt (szérum/vizelet) pozitív eredménye a szűrési látogatás során és a vizsgált gyógyszer adagja előtt az 1. napon. Hamis pozitív teszttel rendelkező betegek a vizsgálatot végző személy által meghatározott posztmenopauzális állapotuknak vagy vesebetegségüknek tulajdonítható.
21. Ismert túlérzékenysége a KBP-5074-re, az aldoszteron antagonistákra vagy rokon vegyületekre.
22. Bármely más vizsgálati készítmény átvétele a vizsgált gyógyszer 1. napon történő adagolása előtt 30 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
23. Jelenleg MRA (pl. spironolakton, eplerenon) vagy kálium-megtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren) alatt.
24. Bármilyen vényköteles gyógyszer, gyógynövénykészítmény, vitamin, ásványi anyag és vény nélkül kapható gyógyszer egyidejű használata vagy kezelés a bejelentkezést megelőző 14 napon belül (-1. nap) és a vizsgálat alatt. Ez alól eseti alapon, a nyomozó és a szponzor közötti megbeszélést és megállapodást követően kivételek tehetők. A HD-re (2. rész) szoruló betegek továbbra is kaphatnak rutinszerű gyógyszereket (beleértve a vitaminokat, az antidepresszánsokat, a vérnyomáscsökkentőket és az alacsony dózisú aszpirint), hogy fenntartsák a stabil gyógyszeres kezelési rendet.
25. Bármely tápanyag, amelyről ismert, hogy módosítja a citokróm P450 (CYP)3A aktivitását (a KBP-5074 metabolikus útvonal alapján), vagy a CYP3A4 erős vagy mérsékelt inhibitora vagy induktora, az 1. napon az adag beadását megelőző 14. naptól a végső végéig vizsgálati értékelések, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: inhibitorok, mint a ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, eritromicin, klaritromicin, ranitidin, cimetidin, verapamil és diltiazem, valamint induktorok, mint a rifampicin, rifamazonitinek, pgluhekobamitikoidinek, , fenobarbitál és orbáncfű.
26. Megerőltető edzésben vett részt a bejelentkezést megelőző 48 órától (-1. nap) vagy a vizsgálat alatt a vizsgálati értékelés utolsó végéig.
27. Jelentős mennyiségű (>500 ml) vért vagy plazmát adományozott vagy elvesztett a bejelentkezést megelőző 30 napon belül (-1. nap).
28. A nyomozó vagy a vizsgálati helyszín személyzetének alkalmazottja vagy családtagja.
29. Problémái vannak a protokoll követelményeinek, az utasításoknak, a vizsgálattal kapcsolatos korlátozásoknak és/vagy a klinikai vizsgálatban való részvétel természetének, terjedelmének és lehetséges következményeinek megértésében.
30. Valószínűtlen, hogy megfelel a protokoll követelményeinek, az utasításoknak és/vagy a vizsgálattal kapcsolatos korlátozásoknak (pl. együttműködésre nem hajlandó hozzáállás, nem érhető el nyomon követés és/vagy a klinikai vizsgálat befejezésének valószínűtlensége).