Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för KBP-5074 efter oral administrering vid kronisk njursjukdom

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, mellan 18 och 75 år, inklusive.
2. Body mass index (BMI) mellan 19 och 42 kg/m2, inklusive.
3. Har svår CKD, definierad som eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 och ≤29 ml/min/1,73 m2 baserat på IDMS spårbara15 MDRD-ekvationen, enligt laboratorieresultat vid screening (endast icke-HD-patienter [Del 1]). Patienter med en tidigare anamnes på mer än 2 veckors dialys i det förflutna och som har dialyserats under de 6 månaderna före dosering på dag 1 kommer att exkluderas. Patienter som har genomgått tillfällig dialys för akut njurskada kommer att tillåtas efter utredarens gottfinnande.
4. Serumkalium mellan 3,3 och 4,8 mmol/L, inklusive, vid både screening och incheckning (dag -1) (endast icke-HD-patienter [Del 1]). Ett upprepat test kommer att tillåtas för att utesluta labbfel eller hemolyserade prover.
5. Är på ett hemodialysschema i minst 45 dagar med KT/V ≥1,2 för njursjukdom i slutstadiet (ESRD) oavsett etiologi inklusive diabetes, med i genomsnitt 3 hemodialystillfällen per vecka (endast HD-patienter [Del 2]).
6. Är icke-rökare eller lättrökare (röker färre än 10 cigaretter per dag). Alkohol behandlas i uteslutning.
7. Kvinnliga patienter kan inte vara gravida eller ammande eller ammande och kommer antingen att vara postmenopausala (kvinnliga patienter som uppger att de är postmenopausala bör ha haft menstruationsuppehåll i >1 år och ha serumfollikelstimulerande hormon [FSH]-nivåer >40 mIU/ml och östradiol <20 pg/ml, kirurgiskt steril (inklusive bilateral tubal ligering, salpingektomi [med eller utan ooforektomi], kirurgisk hysterektomi eller bilateral ooforektomi [med eller utan hysterektomi]) i minst 3 månader före screening, eller kommer att acceptera att använda , från tidpunkten för incheckning (dag -1) till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, följande former av preventivmedel: dubbelbarriärmetod, hormonella preventivmedel, barriär med spermiedödande medel, diafragma eller livmoderhalscancer med spermiedödande medel, intrauterin enhet, orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel eller en steril sexuell partner. Alla kvinnliga patienter kommer att ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstestresultat innan de registreras i studien.
8. Manliga patienter kommer antingen att vara kirurgiskt sterila eller samtycka till att använda, från incheckningstillfället (dag -1) till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, följande former av preventivmedel: manlig kondom med spermiedödande medel och en kvinnlig partner som är steril eller samtycker till att använda hormonella preventivmedel, kvinnlig kondom med spermiedödande medel, diafragma eller livmoderhalscancer med spermiedödande medel, intrauterin enhet, orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel. Manliga patienter kommer att avstå från spermiedonation från tidpunkten för incheckning (dag -1) till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
9. Är kapabel att förstå det skriftliga informerade samtycket, ger undertecknat och bevittnat skriftligt informerat samtycke och samtycker till att följa protokollets krav.

Exklusions kriterier:

1. Historik med tidigare eller samtidigt kliniskt tillstånd eller akut och/eller instabil systemisk sjukdom som äventyrar patientinkluderingen, efter utredarens gottfinnande.
2. Har en historia eller förekomst av kliniskt signifikant (CS) kardiovaskulär, lung-, lever-, gallblåsa eller gallvägar, hematologiska, gastrointestinala, endokrina, immunologiska, dermatologiska, neurologiska eller psykiatriska sjukdomar, som enligt utredarens uppfattning inte skulle vara lämplig för studien från patientsäkerhetshänsyn och kan störa resultatet av prövningen.
3. Historik av CS-hypotension under de 6 månaderna före dosen av studieläkemedlet på dag 1 som fastställts av utredaren.
4. Historik av symtomatisk intradialytisk hypotoni som fastställts av utredaren (milt till måttligt blodtrycksfall under dialys är tillåtet; endast HD-patienter [Del 2]).
5. Historik av CS-hyperkalemi under behandling med en angiotensinomvandlande enzyminhibitor, angiotensinreceptorblockerare, direkt renininhibitor och/eller MRA.
6. Sjukhusinläggning för hyperkalemi under de senaste 6 månaderna före dosen av studieläkemedlet dag 1 eller hyperkalemi >5,5 mmol/L under de 2 veckorna före screeningbesöket.
7. Anamnes på stroke inom 3 månader före dosen av studieläkemedlet på dag 1.
8. Historik om hjärttransplantation.
9. Anamnes med svår okontrollerad arytmi, akut hjärtinfarkt eller akut kranskärlssyndrom inom 3 månader före dosen av studieläkemedlet på dag 1.
10. Klinisk diagnos av hjärtsvikt och ihållande symtom (New York Heart Association klass II till IV) vid antingen screeningbesöket eller vid incheckningen (dag 1).
11. Historik av mag- eller tarmkirurgi (förutom att kolecystektomi, blindtarmsoperation och/eller bråckreparation tillåts).
12. Historik om missbruk av receptbelagda droger, olaglig droganvändning eller alkoholmissbruk enligt medicinsk historia inom 6 månader före screeningbesöket eller all alkoholanvändning eller i minst 48 timmar före dosering på dag 1.
13. Historik med kliniskt signifikant akut eller kronisk hepatit (inklusive infektiös, metabolisk, autoimmun, genetisk, ischemisk eller andra former), hepatocirros eller levertumörer.
14. Positiv blodscreening för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B ytantigen (HbsAg) eller hepatit C (HCV) antikropp. Om en patient med gravt nedsatt njurfunktion eller på HD har positiva testresultat för HCV-antikropp men leverfunktionstester i övrigt inte är CS, kan patienten inkluderas efter utredarens gottfinnande.
15. Kliniskt signifikant onormal leverfunktionstest vid screening eller incheckning (dag -1), definierat som aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) >1,5 gånger övre normalgräns (ULN) eller total bilirubin >ULN.
16. Nyligen (inom 3 månader före dosen av studieläkemedlet på dag 1) eller planerad koronar revaskularisering genom angioplastik eller kardiovaskulär kirurgi (exklusive HD vaskulär tillgång).
17. Njurtransplantation planerad inom året.
18. Systoliskt blodtryck <90 eller >200 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck <60 eller >110 mmHg under screeningbesöket och före dosen av studieläkemedlet på dag 1; kan upprepas efter utredarens gottfinnande.
19. Positiv screening för alkohol eller missbruk av droger (förutom för patienter med ett positivt drogtest om det är ett resultat av en ordinerad medicin från sin läkare) vid screening och incheckning (dag -1). Hemodialyspatienter kommer att testas med serumläkemedelsscreening vid screening och med salivtestning vid incheckning (dag -1).
20. Kvinnan är gravid eller ammar inom 2 år före dosen av studieläkemedlet på dag 1 eller positivt resultat av graviditetstest (serum/urin) under screeningbesöket och före dosen av studieläkemedlet på dag 1. Patienter som har ett falskt positivt test hänförliga till deras postmenopausala tillstånd eller njursjukdom, som bestämts av utredaren, kommer att tillåtas delta.
21. Har en känd överkänslighet mot KBP-5074, aldosteronantagonister eller relaterade föreningar.
22. Mottagande av någon annan prövningsprodukt inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före dosen av studieläkemedlet på dag 1.
23. För närvarande på en MRA (t.ex. spironolakton, eplerenon) eller kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren).
24. Samtidig användning av eller behandling med några receptbelagda läkemedel, örtprodukter, vitaminer, mineraler och receptfria läkemedel inom 14 dagar före incheckning (dag -1) och under studien. Undantag kan göras från fall till fall efter diskussion och överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Patienter som behöver HD (Del 2) kan fortsätta att få rutinmediciner (inklusive vitaminer, antidepressiva, antihypertensiva och lågdos acetylsalicylsyra) för att bibehålla sin stabila medicinering.
25. Användning av alla näringsämnen som är kända för att modulera cytokrom P450 (CYP)3A-aktivitet (baserat på KBP-5074-metabolismen) eller några starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4, med början från 14 dagar före dosadministrering på dag 1 till det sista slutet av studiebedömningar, inklusive men inte begränsat till följande: inhibitorer som ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, erytromycin, klaritromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil och diltiazem och inducerare som rifampicin, rifacorticipin, glucocorticin, glukocorpin, , fenobarbital och johannesört.
26. Deltog i ansträngande träning från 48 timmar före incheckning (dag -1) eller under studien till och med den slutliga studiens slutbedömning.
27. Har donerat eller förlorat en betydande volym (>500 ml) blod eller plasma inom 30 dagar före incheckning (dag -1).
28. Är en anställd eller familjemedlem till Utredaren eller personal på studieplatsen.
29. Har problem med att förstå protokollkraven, instruktioner, studierelaterade begränsningar och/eller problem med att förstå arten, omfattningen och potentiella konsekvenserna av att delta i denna kliniska studie.
30. Kommer sannolikt inte att följa protokollkraven, instruktionerna och/eller studierelaterade restriktioner (t.ex. osamarbetsvillig attityd, otillgänglig för uppföljningssamtal och/eller osannolikhet att slutföra den kliniska studien).