Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika KBP-5074 po perorálním podání u chronického onemocnění ledvin

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let včetně.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 42 kg/m2 včetně.
3. Má závažné CKD, definované jako eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 a ≤29 ml/min/1,73 m2 na základě rovnice IDMS traceable15 MDRD, podle laboratorních výsledků při Screeningu (pouze pacienti bez HD [část 1]). Pacienti s předchozí anamnézou delší než 2 týdny dialýzy v minulosti a kteří byli dialyzováni během 6 měsíců před podáním dávky v den 1 budou vyloučeni. Pacienti, kteří podstoupili dočasnou dialýzu pro akutní poškození ledvin, budou povoleni podle uvážení zkoušejícího.
4. Hladina draslíku v séru mezi 3,3 a 4,8 mmol/l včetně, jak při screeningu, tak při kontrole (den -1) (pouze pacienti bez HD [část 1]). Jeden opakovaný test bude povolen k vyloučení laboratorních chyb nebo hemolyzovaných vzorků.
5. Je na hemodialýze po dobu nejméně 45 dnů s KT/V ≥1,2 pro terminální onemocnění ledvin (ESRD) bez ohledu na etiologii včetně diabetu, s průměrnými 3 hemodialýzami týdně (pouze HD pacienti [část 2]).
6. Je nekuřák nebo lehký kuřák (kouří méně než 10 cigaret denně). Alkohol řešený ve vyloučení.
7. Pacientky nemohou být těhotné nebo kojící/kojící a budou buď v postmenopauzálním období (pacientky, které uvádějí, že jsou postmenopauzální, by měly mít ukončenou menstruaci déle než 1 rok a měly by mít hladiny folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v séru > 40 mIU/ml a estradiol <20 pg/ml, chirurgicky sterilní (včetně bilaterální tubární ligace, salpingektomie [s nebo bez ooforektomie], chirurgické hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie [s nebo bez hysterektomie]) po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem, nebo bude souhlasit s použitím , od okamžiku přihlášení (den -1) do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku následující formy antikoncepce: dvoubariérová metoda, hormonální antikoncepce, bariéra se spermicidem, bránice nebo cervikální čepice se spermicidem, intrauterinní zařízení, perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce nebo sterilní sexuální partner. Všechny pacientky budou mít negativní výsledek těhotenského testu v moči nebo séru před zařazením do studie.
8. Pacienti mužského pohlaví budou buď chirurgicky sterilní, nebo budou souhlasit s tím, že budou od okamžiku přihlášení (den -1) do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku používat následující formy antikoncepce: mužský kondom se spermicidem a partnerka, která je sterilní nebo souhlasí s používáním hormonální antikoncepce, ženského kondomu se spermicidem, bránice nebo cervikálního uzávěru se spermicidem, nitroděložního tělíska, perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce. Pacienti mužského pohlaví se zdrží dárcovství spermií od okamžiku přihlášení (den -1) do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
9. Je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu, poskytuje podepsaný a ověřený písemný informovaný souhlas a souhlasí s dodržováním požadavků protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli předchozího nebo souběžného klinického stavu nebo akutního a/nebo nestabilního systémového onemocnění ohrožujícího zařazení pacienta, podle uvážení zkoušejícího.
2. Má anamnézu nebo přítomnost klinicky významného (CS) kardiovaskulárního, plicního, jaterního, žlučníkového nebo žlučového traktu, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického, neurologického nebo psychiatrického onemocnění, které by podle názoru výzkumníka nebylo vhodné pro studii z hlediska bezpečnosti pacienta a mohly by ovlivnit výsledky studie.
3. Anamnéza hypotenze CS během 6 měsíců před dávkou studovaného léku v den 1, jak určil zkoušející.
4. Symptomatická intradialytická hypotenze v anamnéze, jak byla stanovena zkoušejícím (mírný až střední pokles krevního tlaku během dialýzy je povolen; pouze HD pacienti [část 2]).
5. Anamnéza hyperkalémie CS při léčbě inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátorem receptoru pro angiotenzin, přímým inhibitorem reninu a/nebo MRA.
6. Hospitalizace pro hyperkalemii během posledních 6 měsíců před dávkou studovaného léku v den 1 nebo hyperkalemii >5,5 mmol/l během 2 týdnů před screeningovou návštěvou.
7. Anamnéza mrtvice během 3 měsíců před dávkou studovaného léku v den 1.
8. Historie transplantace srdce.
9. Anamnéza těžké nekontrolované arytmie, akutního infarktu myokardu nebo akutního koronárního syndromu během 3 měsíců před dávkou studovaného léku v den 1.
10. Klinická diagnóza srdečního selhání a přetrvávajících symptomů (třída II až IV New York Heart Association) buď při screeningové návštěvě, nebo při check-inu (1. den).
11. Operace žaludku nebo střev v anamnéze (kromě toho, že bude povolena cholecystektomie, apendektomie a/nebo oprava kýly).
12. Anamnéza zneužívání léků na předpis, užívání nelegálních drog nebo zneužívání alkoholu podle anamnézy během 6 měsíců před screeningovou návštěvou nebo jakékoli užívání alkoholu nebo alespoň 48 hodin před podáním dávky v den 1.
13. Anamnéza klinicky významné akutní nebo chronické hepatitidy (včetně infekčních, metabolických, autoimunitních, genetických, ischemických nebo jiných forem), hepatocirhózy nebo nádorů jater.
14. Pozitivní krevní test na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C (HCV). Pokud má pacient s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s HD pozitivní výsledky testů na HCV protilátky, ale jaterní testy jinak nejsou CS, může být pacient zařazen podle uvážení zkoušejícího.
15. Klinicky významný abnormální test jaterních funkcí při screeningu nebo kontrole (den -1), definovaný jako aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) >1,5násobek horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin >ULN.
16. Nedávná (během 3 měsíců před dávkou studovaného léku v den 1) nebo plánovaná koronární revaskularizace angioplastikou nebo kardiovaskulární chirurgií (s výjimkou HD cévního přístupu).
17. Transplantace ledvin naplánována do roku.
18. Systolický krevní tlak <90 nebo >200 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak <60 nebo >110 mmHg během screeningové návštěvy a před dávkou studovaného léku v den 1; může být opakován podle uvážení zkoušejícího.
19. Pozitivní screening na alkohol nebo návykové látky (s výjimkou pacientů s pozitivním testem na drogy, pokud je výsledkem předepsaného léku od jejich lékaře) při screeningu a kontrole (den -1). Hemodialyzovaní pacienti budou testováni sérovým lékovým screeningem a testem slin při check-inu (den -1).
20. Žena je těhotná nebo kojí během 2 let před dávkou studovaného léku v den 1 nebo pozitivním výsledkem těhotenského testu (sérum/moč) během screeningové návštěvy a před dávkou studovaného léku v den 1. Pacienti, kteří mají falešně pozitivní test přisoudit jejich postmenopauzálnímu stavu nebo onemocnění ledvin, jak určí zkoušející, se bude moci zúčastnit.
21. Má známou přecitlivělost na KBP-5074, antagonisty aldosteronu nebo příbuzné sloučeniny.
22. Příjem jakéhokoli jiného hodnoceného produktu během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před dávkou studovaného léku v den 1.
23. V současné době na MRA (např. spironolakton, eplerenon) nebo draslík šetřící diuretika (např. amilorid, triamteren).
24. Současné užívání nebo léčba jakýmikoli léky na předpis, rostlinnými produkty, vitamíny, minerály a volně prodejnými léky během 14 dnů před check-inem (den -1) a během studie. Výjimky mohou být učiněny případ od případu po diskusi a dohodě mezi zkoušejícím a sponzorem. Pacienti vyžadující HD (část 2) mohou nadále dostávat rutinní léky (včetně vitamínů, antidepresiv, antihypertenziv a nízké dávky aspirinu), aby si udrželi stabilní léčebný režim.
25. Použití jakýchkoli živin, o kterých je známo, že modulují aktivitu cytochromu P450 (CYP)3A (na základě metabolické dráhy KBP-5074) nebo jakýchkoli silných nebo středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4, počínaje 14 dny před podáním dávky v den 1 až do konečného konce hodnocení studií, včetně, ale bez omezení na následující: inhibitory, jako je ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, erythromycin, klarithromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil a diltiazem a induktory, jako je rifampicin, rifafentoyepin, karbabutin, glukodin , fenobarbital a třezalku tečkovanou.
26. Účastnil se namáhavého cvičení od 48 hodin před check-inem (den -1) nebo během studie až po závěrečné hodnocení na konci studie.
27. Daroval nebo ztratil významný objem (>500 ml) krve nebo plazmy během 30 dnů před check-inem (den -1).
28. Je zaměstnancem nebo rodinným příslušníkem zkoušejícího nebo personálu místa studie.
29. Má problémy s pochopením požadavků protokolu, pokynů, omezení souvisejících se studií a/nebo problémy s pochopením povahy, rozsahu a potenciálních důsledků účasti v této klinické studii.
30. Je nepravděpodobné, že by vyhovělo požadavkům protokolu, pokynům a/nebo omezením souvisejícím se studií (např. nespolupracující přístup, nedostupnost pro následné volání a/nebo nepravděpodobnost dokončení klinické studie).