Segurança, tolerabilidade e farmacocinética de KBP-5074 após administração oral em doença renal crônica

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, entre os 18 e os 75 anos, inclusive.
2. Índice de massa corporal (IMC) entre 19 e 42 kg/m2, inclusive.
3. Tem DRC grave, definida como eGFR ≥15 mL/min/1,73 m2 e ≤29 mL/min/1,73 m2 com base na equação IDMS rastreável15 MDRD, de acordo com os resultados laboratoriais na Triagem (somente pacientes sem HD [Parte 1]). Os pacientes com histórico anterior de mais de 2 semanas de diálise no passado e que dialisaram nos 6 meses anteriores à dosagem no Dia 1 serão excluídos. Os pacientes que fizeram diálise temporária para lesão renal aguda serão permitidos a critério do investigador.
4. Potássio sérico entre 3,3 e 4,8 mmol/L, inclusive, tanto na Triagem quanto no Check-in (Dia -1) (somente pacientes sem HD [Parte 1]). Uma repetição do teste será permitida para excluir erro de laboratório ou amostras hemolisadas.
5. Está em programa de hemodiálise por pelo menos 45 dias com KT/V ≥1,2 para doença renal terminal (ESRD), independentemente da etiologia, incluindo diabetes, com uma média de 3 sessões de hemodiálise por semana (somente pacientes em HD [Parte 2]).
6. Não fumante ou fumante leve (fuma menos de 10 cigarros por dia). Álcool abordado em exclusão.
7. Pacientes do sexo feminino não podem estar grávidas ou amamentando/amamentando e estarão na pós-menopausa (pacientes do sexo feminino que declaram estar na pós-menopausa devem ter cessado a menstruação por > 1 ano e ter níveis séricos de hormônio folículo estimulante [FSH] > 40 mIU/mL e estradiol <20 pg/mL, cirurgicamente estéril (incluindo laqueadura bilateral, salpingectomia [com ou sem ooforectomia], histerectomia cirúrgica ou ooforectomia bilateral [com ou sem histerectomia]) por pelo menos 3 meses antes da triagem, ou concordará em usar , desde o momento do Check-in (Dia -1) até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, as seguintes formas de contracepção: método de dupla barreira, contraceptivos hormonais, barreira com espermicida, diafragma ou capuz cervical com espermicida, intrauterino dispositivo, anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis, ou um parceiro sexual estéril. Todas as pacientes do sexo feminino terão um resultado de teste de gravidez de urina ou soro negativo antes da inclusão no estudo.
8. Os pacientes do sexo masculino serão cirurgicamente estéreis ou concordarão em usar, desde o momento do Check-in (Dia -1) até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, as seguintes formas de contracepção: preservativo masculino com espermicida e uma parceira que é estéril ou concorda em usar contraceptivos hormonais, preservativo feminino com espermicida, diafragma ou capuz cervical com espermicida, dispositivo intrauterino, contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis. Os pacientes do sexo masculino se absterão de doar esperma desde o momento do Check-in (Dia -1) até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
9. É capaz de entender o consentimento informado por escrito, fornece consentimento informado por escrito assinado e testemunhado e concorda em cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Histórico de qualquer condição clínica prévia ou concomitante ou doença sistêmica aguda e/ou instável que comprometa a inclusão do paciente, a critério do Investigador.
2. Tem um histórico ou presença de doença cardiovascular, pulmonar, hepática, da vesícula biliar ou do trato biliar clinicamente significativa (CS), hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, neurológica ou psiquiátrica, que na opinião do investigador não seria adequada para o estudo da consideração de segurança do paciente e pode interferir nos resultados do estudo.
3. Histórico de hipotensão CS durante os 6 meses anteriores à dose da droga do estudo no Dia 1, conforme determinado pelo Investigador.
4. Histórico de hipotensão intradialítica sintomática conforme determinado pelo investigador (diminuição leve a moderada da pressão arterial durante a diálise é permitida; somente pacientes em HD [Parte 2]).
5. História de hipercalemia CS durante o uso de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, bloqueador do receptor da angiotensina, inibidor direto da renina e/ou ARM.
6. Hospitalização por hipercalemia durante os últimos 6 meses antes da dose do medicamento do estudo no Dia 1 ou hipercalemia > 5,5 mmol/L durante as 2 semanas anteriores à visita de triagem.
7. História de acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes da dose do medicamento do estudo no Dia 1.
8. Histórico de transplante cardíaco.
9. História de arritmia grave descontrolada, infarto agudo do miocárdio ou síndrome coronariana aguda dentro de 3 meses antes da dose do medicamento em estudo no Dia 1.
10. Diagnóstico clínico de insuficiência cardíaca e sintomas persistentes (classe II a IV da New York Heart Association) na visita de triagem ou no check-in (dia 1).
11. História de cirurgia estomacal ou intestinal (exceto que serão permitidas colecistectomia, apendicectomia e/ou correção de hérnia).
12. Histórico de abuso de drogas prescritas, uso de drogas ilícitas ou abuso de álcool de acordo com o histórico médico dentro de 6 meses antes da visita de triagem ou qualquer uso de álcool ou por pelo menos 48 horas antes da dosagem no Dia 1.
13. História de hepatite aguda ou crônica clinicamente significativa (incluindo formas infecciosas, metabólicas, autoimunes, genéticas, isquêmicas ou outras formas), hepatocirrose ou tumores hepáticos.
14. Exame de sangue positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou anticorpo da hepatite C (HCV). Se um paciente com insuficiência renal grave ou em HD tiver resultados de teste positivos para anticorpos HCV, mas os testes de função hepática não forem CS, o paciente pode ser incluído a critério do investigador.
15. Teste de função hepática anormal clinicamente significativo na triagem ou Check-in (Dia -1), definido como aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total > LSN.
16. Revascularização coronariana recente (dentro de 3 meses antes da dose do medicamento do estudo no Dia 1) ou planejada por angioplastia ou cirurgia cardiovascular (excluindo acesso vascular HD).
17. Transplante renal agendado para o ano.
18. Pressão arterial sistólica <90 ou >200 mmHg e/ou pressão arterial diastólica <60 ou >110 mmHg durante a visita de triagem e antes da dose do medicamento em estudo no Dia 1; pode ser repetido a critério do Investigador.
19. Triagem positiva para álcool ou drogas de abuso (exceto para pacientes com teste de triagem de drogas positivo se for resultado de um medicamento prescrito por seu médico) na Triagem e Check-in (Dia -1). Os pacientes em hemodiálise serão testados com triagem de drogas séricas na Triagem e usando teste salivar no Check-in (Dia -1).
20. A mulher está grávida ou amamentando dentro de 2 anos antes da dose do medicamento do estudo no Dia 1 ou resultado positivo do teste de gravidez (soro/urina) durante a visita de triagem e antes da dose do medicamento do estudo no Dia 1. Pacientes com teste falso positivo atribuíveis ao seu estado pós-menopausa ou doença renal, conforme determinado pelo Investigador, poderão participar.
21. Tem hipersensibilidade conhecida ao KBP-5074, antagonistas da aldosterona ou compostos relacionados.
22. Recebimento de qualquer outro produto experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dose do medicamento do estudo no Dia 1.
23. Atualmente em uso de ARM (por exemplo, espironolactona, eplerenona) ou diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, amilorida, triantereno).
24. Uso concomitante ou tratamento com quaisquer medicamentos prescritos, produtos fitoterápicos, vitaminas, minerais e medicamentos de venda livre dentro de 14 dias antes do Check-in (Dia -1) e durante o estudo. Exceções podem ser feitas caso a caso após discussão e acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Os pacientes que necessitam de HD (Parte 2) podem continuar a receber medicamentos de rotina (incluindo vitaminas, antidepressivos, anti-hipertensivos e aspirina em baixa dosagem) para manter seu regime medicamentoso estável.
25. Uso de quaisquer nutrientes conhecidos por modular a atividade do citocromo P450 (CYP)3A (com base na via metabólica KBP-5074) ou quaisquer inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4, começando 14 dias antes da administração da dose no Dia 1 até o final de avaliações do estudo, incluindo, entre outros: inibidores como cetoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina, verapamil e diltiazem e indutores como rifampicina, rifabutina, glicocorticóides, carbamazepina, fenitoína , fenobarbital e erva de São João.
26. Participou de exercícios extenuantes de 48 horas antes do Check-in (Dia -1) ou durante o estudo até o final da avaliação final do estudo.
27. Doou ou perdeu um volume significativo (>500 mL) de sangue ou plasma nos 30 dias anteriores ao Check-in (Dia -1).
28. É um funcionário ou membro da família do Investigador ou pessoal do local de estudo.
29. Tem problemas para entender os requisitos do protocolo, instruções, restrições relacionadas ao estudo e/ou problemas para entender a natureza, o escopo e as possíveis consequências da participação neste estudo clínico.
30. É improvável que cumpra os requisitos do protocolo, instruções e/ou restrições relacionadas ao estudo (por exemplo, atitude não cooperativa, indisponibilidade para chamada de acompanhamento e/ou improbabilidade de concluir o estudo clínico).