慢性肾脏病口服给药后 KBP-5074 的安全性、耐受性和药代动力学

纳入标准：

1. 男性或女性，年龄在 18 至 75 岁之间，包括在内。
2. 体重指数 (BMI) 在 19 到 42 公斤/平方米之间，包括在内。
3. 患有严重的 CKD，定义为 eGFR ≥15 mL/min/1.73 m2且≤29 mL/min/1.73 m2 基于 IDMS traceable15 MDRD 方程，根据筛选时的实验室结果（仅限非 HD 患者 [第 1 部分]）。 过去有超过 2 周透析史且在第 1 天给药前 6 个月内进行过透析的患者将被排除在外。 因急性肾损伤进行过临时透析的患者将由研究者酌情决定是否允许。
4. 血清钾在 3.3 和 4.8 mmol/L 之间，包括端值，在筛选和登记时（第 -1 天）（仅限非 HD 患者 [第 1 部分]）。 允许进行一次重复测试以排除实验室错误或溶血样本。
5. 对于终末期肾病 (ESRD)，不论病因包括糖尿病，在至少 45 天的血液透析计划中 KT/V ≥1.2，平均每周进行 3 次血液透析（仅限 HD 患者 [第 2 部分]）。
6. 是不吸烟者或轻度吸烟者（每天吸烟少于 10 支）。 酒精排除在外。
7. 女性患者不能怀孕或哺乳/哺乳，并且可能已绝经（自称已绝经的女性患者应停止月经 >1 年并且血清促卵泡激素 [FSH] 水平 >40 mIU/mL 并且雌二醇 <20 pg/mL，在筛选前至少 3 个月进行过无菌手术（包括双侧输卵管结扎术、输卵管切除术[伴或不伴卵巢切除术]、外科子宫切除术或双侧卵巢切除术[伴或不伴子宫切除术]），或者将同意使用, 从入住时间（第 -1 天）到最后一次研究药物给药后 90 天，采用以下避孕方式：双屏障法、激素避孕药、杀精剂屏障、杀精剂隔膜或宫颈帽、宫内节育装置、口服、植入或注射避孕药具，或不育的性伴侣。 在参加研究之前，所有女性患者的尿液或血清妊娠试验结果均为阴性。
8. 男性患者要么手术绝育，要么同意从入住时间（第 -1 天）到研究药物最后一剂后 90 天使用以下形式的避孕措施：含杀精子剂的男用避孕套和一名女性伴侣已绝育或同意使用激素避孕药、含杀精剂的女用避孕套、含杀精剂的隔膜或宫颈帽、宫内节育器、口服、植入或注射避孕药。 从入住时（第-1 天）到最后一次研究药物给药后 90 天，男性患者将避免捐精。
9. 能够理解书面知情同意书，提供签署和见证的书面知情同意书，并同意遵守方案要求。

排除标准：

1. 任何先前或伴随的临床病症或急性和/或不稳定的全身性疾病的病史会影响患者的纳入，由研究者酌情决定。
2. 有临床意义 (CS) 心血管、肺、肝、胆囊或胆道、血液学、胃肠道、内分泌、免疫学、皮肤病学、神经学或精神疾病的病史或存在，研究者认为这些疾病不适合研究出于患者安全考虑，可能会干扰试验结果。
3. 由研究者确定的第 1 天研究药物给药前 6 个月内 CS 低血压史。
4. 研究者确定的症状性透析中低血压病史（透析期间允许轻度至中度血压下降；仅限 HD 患者 [第 2 部分]）。
5. 在使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、直接肾素抑制剂和/或 MRA 时有 CS 高钾血症史。
6. 在第 1 天服用研究药物前的最后 6 个月内因高钾血症住院或在筛选访视前 2 周内因高钾血症 >5.5 mmol/L。
7. 在第 1 天服用研究药物前 3 个月内有中风史。
8. 心脏移植史。
9. 在第 1 天服用研究药物前 3 个月内有严重不受控制的心律失常、急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的病史。
10. 在筛选访视或入住时（第 1 天）进行心力衰竭和持续性症状（纽约心脏协会 II 级至 IV 级）的临床诊断。
11. 胃或肠道手术史（允许进行胆囊切除术、阑尾切除术和/或疝修补术除外）。
12. 根据病史，在筛选访问或任何酒精使用前 6 个月内或在第 1 天给药前至少 48 小时内有处方药滥用、非法药物使用或酒精滥用史。
13. 具有临床意义的急性或慢性肝炎（包括感染性、代谢性、自身免疫性、遗传性、缺血性或其他形式）、肝硬化或肝肿瘤的病史。
14. 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎表面抗原 (HbsAg) 或丙型肝炎 (HCV) 抗体阳性血液筛查。 如果患有严重肾功能损害或 HD 的患者的 HCV 抗体检测结果呈阳性，但肝功能检测不是 CS，则研究者可酌情决定将患者纳入。
15. 筛选或登记时（第-1天）的临床显着异常肝功能测试，定义为天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 1.5倍正常上限（ULN）或总胆红素> ULN。
16. 最近（在第 1 天研究药物给药前 3 个月内）或计划通过血管成形术或心血管手术（不包括 HD 血管通路）进行冠状动脉血运重建。
17. 年内安排肾移植。
18. 在筛选访视期间和第 1 天研究药物给药前，收缩压 <90 或 >200 mmHg 和/或舒张压 <60 或 >110 mmHg；可由调查员酌情重复。
19. 在筛选和登记（第 -1 天）时对酒精或滥用药物进行阳性筛查（药物筛查测试呈阳性的患者除外，如果这是由医生开出的处方药的结果）。 血液透析患者将在筛选时使用血清药物筛查进行测试，并在入住时（第 -1 天）使用唾液测试。
20. 女性在第 1 天研究药物给药前 2 年内怀孕或正在哺乳，或在筛选访视期间和第 1 天研究药物给药前妊娠试验（血清/尿液）结果呈阳性。测试结果为假阳性的患者由调查员确定的可归因于绝经后状态或肾脏疾病的患者将被允许参加。
21. 已知对 KBP-5074、醛固酮拮抗剂或相关化合物过敏。
22. 在第 1 天研究药物给药前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内收到任何其他研究药物。
23. 目前正在服用 MRA（例如螺内酯、依普利酮）或保钾利尿剂（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）。
24. 在入住前（第 -1 天）和研究期间的 14 天内同时使用或治疗任何处方药、草药产品、维生素、矿物质和非处方药。 在研究者和申办者之间讨论并达成协议后，可以根据具体情况做出例外情况。 需要 HD（第 2 部分）的患者可以继续接受常规药物治疗（包括维生素、抗抑郁药、抗高血压药和低剂量阿司匹林）以维持其稳定的药物治疗方案。
25. 使用已知调节细胞色素 P450 (CYP)3A 活性的任何营养素（基于 KBP-5074 代谢途径）或 CYP3A4 的任何强效或中度抑制剂或诱导剂，从第 1 天剂量给药前 14 天开始直至最终结束研究评估，包括但不限于以下：抑制剂，如酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、阿扎那韦、红霉素、克拉霉素、雷尼替丁、西咪替丁、维拉帕米和地尔硫卓，以及诱导剂，如利福平、利福布汀、糖皮质激素、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。
26. 从入住前 48 小时（第 -1 天）或研究期间到研究评估的最后结束，参加了剧烈运动。
27. 在入住前（第 -1 天）30 天内捐献或丢失大量（>500 毫升）血液或血浆。
28. 是研究者或研究现场人员的雇员或家庭成员。
29. 在理解方案要求、说明、研究相关限制方面存在问题，和/或在理解参与本临床研究的性质、范围和潜在后果方面存在问题。
30. 不太可能遵守方案要求、说明和/或与研究相关的限制（例如，不合作的态度、无法接受后续电话和/或不可能完成临床研究）。