Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van KBP-5074 na orale toediening bij chronische nierziekte

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, tussen 18 en 75 jaar, inclusief.
2. Body mass index (BMI) tussen 19 en 42 kg/m2, inclusief.
3. Heeft ernstige CKD, gedefinieerd als eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 en ≤29 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op de IDMS traceerbare15 MDRD-vergelijking, volgens laboratoriumresultaten bij Screening (alleen niet-ZvH-patiënten [Deel 1]). Patiënten met een voorgeschiedenis van meer dan 2 weken dialyse in het verleden en die in de 6 maanden voorafgaand aan de dosering op dag 1 hebben gedialyseerd, worden uitgesloten. Patiënten die tijdelijke dialyse hebben ondergaan voor acute nierbeschadiging zullen worden toegelaten naar goeddunken van de onderzoeker.
4. Serumkalium tussen 3,3 en 4,8 mmol/L, inclusief, bij zowel screening als check-in (dag -1) (alleen niet-ZvH-patiënten [Deel 1]). Eén herhalingstest is toegestaan ​​om laboratoriumfouten of gehemolyseerde monsters uit te sluiten.
5. Staat op een hemodialyseschema gedurende ten minste 45 dagen met KT/V ≥1,2 voor nierziekte in het eindstadium (ESRD), ongeacht de etiologie inclusief diabetes, met gemiddeld 3 hemodialysesessies per week (alleen ZvH-patiënten [Deel 2]).
6. Is een niet-roker of lichte roker (rookt minder dan 10 sigaretten per dag). Alcohol wordt met uitsluiting aangepakt.
7. Vrouwelijke patiënten kunnen niet zwanger zijn of borstvoeding geven/borstvoeding geven en zullen ofwel postmenopauzaal zijn (vrouwelijke patiënten die aangeven postmenopauzaal te zijn, zouden gedurende meer dan 1 jaar moeten zijn gestopt met menstrueren en serumfollikelstimulerend hormoon [FSH]-spiegels hebben > 40 mIU/ml en oestradiol <20 pg/ml, chirurgisch steriel (inclusief bilaterale afbinding van de eileiders, salpingectomie [met of zonder ovariëctomie], chirurgische hysterectomie of bilaterale ovariëctomie [met of zonder hysterectomie]) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening, of stemt in met het gebruik , vanaf het moment van inchecken (dag -1) tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, de volgende vormen van anticonceptie: dubbele-barrièremethode, hormonale anticonceptiva, barrière met zaaddodend middel, pessarium of pessarium met zaaddodend middel, intra-uterien apparaat, orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, of een steriele seksuele partner. Alle vrouwelijke patiënten zullen een negatief urine- of serumzwangerschapstestresultaat hebben voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
8. Mannelijke patiënten zullen ofwel chirurgisch steriel zijn ofwel ermee instemmen om vanaf het moment van inchecken (dag -1) tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken: mannencondoom met zaaddodend middel en een vrouwelijke partner die steriel is of akkoord gaat met het gebruik van hormonale anticonceptiva, vrouwencondoom met zaaddodend middel, pessarium of pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje, orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva. Mannelijke patiënten onthouden zich van spermadonatie vanaf het moment van inchecken (dag -1) tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Is in staat de schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen, geeft ondertekende en getuige schriftelijke geïnformeerde toestemming en stemt ermee in te voldoen aan de protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van een eerdere of bijkomende klinische aandoening of acute en/of onstabiele systemische ziekte die de opname van de patiënt in gevaar brengt, naar goeddunken van de onderzoeker.
2. Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante (CS) cardiovasculaire, pulmonaire, lever-, galblaas- of galwegen, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische of psychiatrische aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker niet geschikt zouden zijn voor het onderzoek uit overwegingen van patiëntveiligheid en kan de resultaten van het onderzoek beïnvloeden.
3. Geschiedenis van CS-hypotensie gedurende de 6 maanden voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1, zoals bepaald door de onderzoeker.
4. Voorgeschiedenis van symptomatische intradialytische hypotensie zoals vastgesteld door de onderzoeker (lichte tot matige daling van de bloeddruk tijdens dialyse is toegestaan; alleen ZvH-patiënten [Deel 2]).
5. Geschiedenis van CS-hyperkaliëmie terwijl u een angiotensine-converterend-enzymremmer, angiotensine-receptorblokker, directe renineremmer en/of MRA gebruikt.
6. Ziekenhuisopname voor hyperkaliëmie gedurende de laatste 6 maanden voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 of hyperkaliëmie >5,5 mmol/L gedurende de 2 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.
7. Geschiedenis van een beroerte binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1.
8. Geschiedenis van harttransplantatie.
9. Geschiedenis van ernstige ongecontroleerde aritmie, acuut myocardinfarct of acuut coronair syndroom binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1.
10. Klinische diagnose van hartfalen en aanhoudende symptomen (New York Heart Association klasse II tot IV) tijdens het screeningsbezoek of bij het inchecken (dag 1).
11. Geschiedenis van maag- of darmoperaties (behalve dat cholecystectomie, appendectomie en/of herniaherstel is toegestaan).
12. Geschiedenis van misbruik van geneesmiddelen op recept, gebruik van illegale drugs of alcoholmisbruik volgens de medische geschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek of enig alcoholgebruik of gedurende ten minste 48 uur voorafgaand aan de dosering op dag 1.
13. Geschiedenis van klinisch significante acute of chronische hepatitis (waaronder infectieuze, metabolische, auto-immuun-, genetische, ischemische of andere vormen), hepatocirrose of levertumoren.
14. Positief bloedonderzoek voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) of hepatitis C (HCV) -antilichaam. Als een patiënt met ernstige nierinsufficiëntie of HD positieve testresultaten heeft voor HCV-antilichamen, maar leverfunctietests verder geen CS zijn, kan de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
15. Klinisch significante abnormale leverfunctietest bij screening of check-in (dag -1), gedefinieerd als aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) >1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine >ULN.
16. Recente (binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1) of geplande coronaire revascularisatie door angioplastiek of cardiovasculaire chirurgie (exclusief HD vasculaire toegang).
17. Niertransplantatie gepland binnen het jaar.
18. Systolische bloeddruk <90 of >200 mmHg en/of diastolische bloeddruk <60 of >110 mmHg tijdens het screeningsbezoek en vóór de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1; kan naar goeddunken van de onderzoeker worden herhaald.
19. Positieve screening op alcohol- of drugsmisbruik (behalve voor patiënten met een positieve drugsscreentest als dit het resultaat is van voorgeschreven medicatie van hun arts) bij Screening en Check-in (Dag -1). Hemodialysepatiënten worden getest met een serumgeneesmiddelscreening bij de screening en met behulp van een speekseltest bij het inchecken (dag -1).
20. Vrouw is zwanger of geeft borstvoeding binnen 2 jaar voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 of positief resultaat van de zwangerschapstest (serum/urine) tijdens het screeningsbezoek en vóór de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1. Patiënten met een vals-positieve test toe te schrijven aan hun postmenopauzale toestand of nierziekte, zoals bepaald door de onderzoeker, mogen deelnemen.
21. Heeft een bekende overgevoeligheid voor KBP-5074, aldosteronantagonisten of verwante verbindingen.
22. Ontvangst van een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1.
23. Gebruikt momenteel een MRA (bijv. spironolacton, eplerenon) of kaliumsparende diuretica (bijv. amiloride, triamtereen).
24. Gelijktijdig gebruik van of behandeling met geneesmiddelen op recept, kruidenproducten, vitamines, mineralen en vrij verkrijgbare medicijnen binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) en tijdens het onderzoek. Uitzonderingen kunnen per geval worden gemaakt na overleg en overeenstemming tussen de Onderzoeker en de Sponsor. Patiënten die de ZvH nodig hebben (Deel 2) kunnen doorgaan met het ontvangen van routinemedicatie (waaronder vitamines, antidepressiva, antihypertensiva en een lage dosis aspirine) om hun stabiele medicatieregime te behouden.
25. Gebruik van voedingsstoffen waarvan bekend is dat ze de cytochroom P450 (CYP)3A-activiteit moduleren (gebaseerd op de KBP-5074-metabole route) of sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4, vanaf 14 dagen voorafgaand aan de dosistoediening op dag 1 tot het definitieve einde van onderzoeksbeoordelingen, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: remmers zoals ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, erytromycine, claritromycine, ranitidine, cimetidine, verapamil en diltiazem en inductoren zoals rifampicine, rifabutine, glucocorticoïden, carbamazepine, fenytoïne , fenobarbital en sint-janskruid.
26. Deelgenomen aan zware inspanning vanaf 48 uur voorafgaand aan Check-in (Dag -1) of tijdens de studie tot en met de laatste eindbeoordeling van de studie.
27. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) een aanzienlijk volume (> 500 ml) bloed of plasma gedoneerd of verloren.
28. Is een werknemer of familielid van de onderzoeker of personeel van de onderzoekslocatie.
29. Heeft problemen met het begrijpen van de protocolvereisten, instructies, studiegerelateerde beperkingen en/of heeft problemen met het begrijpen van de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van deelname aan deze klinische studie.
30. Voldoet waarschijnlijk niet aan de protocolvereisten, instructies en/of studiegerelateerde beperkingen (bijv. onwillige houding, niet beschikbaar voor vervolgoproep en/of afronding van de klinische studie onwaarschijnlijk).