Une étude de phase II randomisée en double aveugle comparant le pembrolizumab adjuvant à un placebo dans les cancers de la tête et du cou à haut risque de récidive - l'étude PATHWay

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer de la tête et du cou confirmé histologiquement (histologie des cellules squameuses ainsi que des tumeurs de la tête et du cou HPV + et / ou EBV +), stades IVA, IVB et certains cas de stade III.

  • Statut HPV requis avant la randomisation pour les tumeurs primitives oropharyngées
  • Le statut EBV est requis avant la randomisation pour les tumeurs primitives du nasopharynx
• Thérapie d'intention curative terminée, sans norme de soins supplémentaire, thérapie d'intention curative réalisable dans les 20 semaines précédant l'inscription à l'étude

• Après un traitement antérieur à visée curative pour le HNC, le risque de récidive est estimé ≥ 40 à 50 % et entre dans l'une des catégories ci-dessous (A, OU B, OU C, OU D, OU E). Bien qu'une estimation exacte du risque de récidive puisse être difficile, les catégories suivantes seront incluses, reflétant les patients présentant un risque substantiel de récidive tumorale ou présentant déjà des signes précoces de récidive :

  • R : Tous les patients HNC ci-dessous sont éligibles pour un traitement adjuvant dans le cadre de ce protocole APRÈS la fin du traitement à visée curative :
• HPV(-) HNC : N2C, N3, maladie volumineuse N2B (≥ 5 cm de LN/conglomérat tumoral).
• HPV(+) HNC : N2C, N3, ET ≥ 10 paquets-années de consommation de tabac
• HPV(+) HNC avec atteinte ganglionnaire à plusieurs niveaux, ET maladie N2B volumineuse (≥ 5 cm de LN/conglomérat tumoral), ET ≥ 10 paquets-années de tabagisme
• EBV(+) NPC peut être éligible si d'autres critères sous A, ou des critères alternatifs B, ou C, ou D, ou E sont remplis.
• HNC avec atteinte ganglionnaire supraclaviculaire ou médiastinale (tout statut HPV ou EPV) au moment du traitement d'intention curative et ont été traités dans le cadre d'un traitement d'intention curative
• Masse résiduelle dans la zone de la tumeur antérieure qui, à la biopsie, ne montre pas de tumeur résiduelle, est équivoque/pas très suspecte à l'imagerie mais reste préoccupante, nécessite un suivi étroit ET n'est pas réséquée/se prête à une résection OU à un traitement palliatif immédiat.
• Non-répondeurs à la chimiothérapie d'induction (PD à l'induction, ou absence de rétrécissement tumoral (< 15 % selon RECIST)

• Cycle de traitement interrompu ou dose de rayonnement inférieure à la dose prévue - c'est-à-dire interruption du rayonnement pendant ≥ 3 semaines (cumulatif) ou administration de ≤ 50 Gy dans le cadre d'un traitement basé sur la radiothérapie (qui n'était PAS une approche de désescalade).

  • B : patient traité par un traitement de sauvetage (c.-à-d. chirurgie de rattrapage ou ré-irradiation) pour une tumeur résiduelle ou récurrente après une radiothérapie antérieure (soit HPV+, HPV- ou EBV+) ET non candidat à une thérapie à visée curative supplémentaire (pour diverses raisons, notamment un mauvais état de performance, des comorbidités, le refus du patient, irradiation préalable ou ré-irradiation, etc.). Des marges positives ou une tumeur résiduelle peuvent encore être acceptables (voir D)). Les patients ne doivent pas non plus être appropriés pour un traitement palliatif systémique (par exemple en cas de maladie manifeste).
  • C : Métastases ou lésions à distance indéterminées qui ne sont pas appropriées pour le traitement local par radiothérapie/SBRT et qui ne conviennent pas non plus pour l'initiation d'un traitement par système palliatif (par exemple, dans le cadre d'une maladie métastatique manifeste). De telles lésions doivent être négatives/équivoques par imagerie TEP et si elles peuvent être négatives par biopsie, mais restent préoccupantes et nécessitent un suivi étroit
  • D : Maladie oligométastatique traitée par SBRT ou autre thérapie à visée curative (par ex. chirurgie ou RFA, etc.) pour la maladie oligométastatique.
  • E : Tumeur résiduelle microscopique ou de très faible volume après une chirurgie ou un traitement par radiothérapie (y compris un traitement de rattrapage ou une SBRT pour une maladie oligométastatique), ET n'est pas un candidat pour l'un ou l'autre des traitements supplémentaires à visée curative (pour diverses raisons, notamment la faisabilité, l'état de performance médiocre, les comorbidités, le refus du patient, radiothérapie antérieure ou ré-irradiation, etc.) ET non candidat à une thérapie palliative systémique (pour diverses raisons, y compris une maladie de faible volume microscopique/non mesurable (RECIST)). Une maladie de très faible volume est définie comme non mesurable RECIST).
  • F : Patients avec plusieurs récidives ou plusieurs primaires : en particulier les patients qui avaient des tumeurs/modifications malignes ou pré-malignes (avec présence de dysplasie sévère), qui ont subi une intervention chirurgicale ≥ 2 fois et qui n'ont actuellement pas d'indication pour un traitement supplémentaire (adjuvant) comme la radiothérapie, la chirurgie ou tout autre traitement. Cela peut inclure plusieurs récidives/incidences de tumeurs à un stade précoce ou de lésions précancéreuses, mais au moins une lésion doit montrer un carcinome épidermoïde en pathologie.

REMARQUE : Il peut y avoir des scénarios supplémentaires pour les patients qui sont considérés comme présentant un risque très élevé de récidive de la maladie et qui ne sont pas appropriés pour un traitement curatif ou palliatif standard. L'inscription de ces patients peut être envisagée après discussion et approbation par le PI et/ou le co-PI.

• Disponibilité de tissu tumoral (≥ 10 lames) pour PD-L1, profilage de l'expression génique (GEP) et tests supplémentaires.
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Être âgé de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG. Un statut de performance ECOG de 2 est acceptable si le patient était ECOG 0/1 avant le traitement d'intention curative et est en train de se remettre d'un traitement d'intention curative

• Démontrer une fonction organique raisonnable, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement.

  9. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  10. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

  11. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 2 semaines suivant la première dose de traitement.
2. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
3. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
4. Présente une hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
5. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

6. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   • Remarque : les sujets présentant une neuropathie de grade ≤ 2 ou des effets secondaires typiques de la radiothérapie constituent une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
   • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ ou toute tumeur qui n'est pas susceptible d'influencer l'espérance de vie dans les 3 années suivantes sans traitement actif (par ex. cancer de la prostate de bas grade en l'absence de traitement).
8. A des métastases actives (= en croissance) du système nerveux central (SNC) connues et/ou une méningite carcinomateuse. La radiothérapie ou les métastases cérébrales réséquées sont acceptables si elles sont cliniquement stables.

9. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

   La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

10. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
11. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
12. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
13. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
14. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
15. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
16. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
17. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés dans les 30 jours précédant le début du traitement