帕博利珠单抗辅助治疗与安慰剂治疗高复发风险头颈癌的随机、双盲 II 期研究——PATHWay 研究

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的头颈癌（鳞状细胞组织学以及 HPV+ 和/或 EBV+ 头颈肿瘤）、IVA、IVB 期和部分 III 期病例。

  • 口咽原发性肿瘤随机分组前需要 HPV 状态
  • 鼻咽原发性肿瘤随机化前需要 EBV 状态
• 在参加研究前 20 周内完成治愈性治疗，无需额外的治疗性治疗标准

• 在对 HNC 进行既往治愈性治疗后，估计复发风险≥ 40-50% 并属于以下类别之一（A、OR B、OR C、OR D、OR E）。 虽然准确估计复发风险可能很困难，但将包括以下类别，以反映存在肿瘤复发重大风险或已经有复发早期证据的患者：

  • 答：以下任何 HNC 患者均有资格在完成根治性治疗后接受本方案的辅助治疗：
• HPV(-) HNC：N2C、N3、大体积 N2B 疾病（≥ 5cm LN/肿瘤团块）。
• HPV(+) HNC：N2C、N3 和 ≥ 10 包年的烟草使用
• HPV(+) HNC 伴多节段淋巴结受累，大块 N2B 疾病（≥ 5 cm LN/肿瘤聚集），并且吸烟年数≥ 10 包
• 如果满足 A 下的其他标准或替代标准 B、C、D 或 E，则 EBV(+) NPC 可能符合条件。
• HNC 在根治性治疗时有锁骨上或纵隔淋巴结受累（任何 HPV 或 EPV 状态），并作为根治性治疗的一部分进行治疗
• 先前肿瘤区域的残余肿块在活检中未显示残余肿瘤，在影像学上模棱两可/不是高度可疑但仍然令人担忧，需要密切随访并且不能切除/不适合切除或立即姑息治疗。
• 对诱导化疗无反应者（诱导时 PD，或肿瘤无缩小（根据 RECIST，< 15%）

• 治疗过程中断或低于预期辐射剂量——即辐射中断 ≥ 3 周（累计），或作为基于辐射的治疗的一部分提供 ≤ 50 Gy（这不是降阶梯方法）。

  • B：接受补救治疗的患者（即 补救性手术或再放疗）用于先前基于放射治疗（HPV+ 或 HPV- 或 EBV+）后残留或复发的肿瘤，并且不适合进行额外的根治性治疗（出于各种原因，包括体能状态不佳、合并症、患者拒绝、之前的辐射或再辐射等）。 阳性切缘或残留肿瘤可能仍然可以接受（见 D））。患者也不应适合全身姑息治疗（例如在明显疾病的情况下）。
  • C：不适合局部放射/SBRT 治疗并且也不适合启动姑息性系统治疗的转移或不确定的远处病变（例如在明显转移性疾病的情况下）。 此类病变通过 PET 成像应该是阴性/模棱两可的，如果活检可以阴性，但仍然值得关注并需要密切随访
  • D：用 SBRT 或其他治愈性治疗（例如 寡转移性疾病的手术或 RFA 等）。
  • E：手术或基于放疗的治疗（包括针对寡转移性疾病的补救治疗或 SBRT）后的微小或体积非常小的残留肿瘤，并且不适合任何一种额外的治愈性治疗（出于各种原因，包括可行性、体能状态不佳、合并症、拒绝治疗）患者、既往放疗或再放疗等）并且也不是全身姑息治疗的候选者（出于各种原因，包括显微镜/非（RECIST）可测量的低体积疾病）。 非常低体积的疾病定义为非 RECIST 可测量）。
  • F：多次复发或多原发性患者：特别是有恶性或恶变前肿瘤/改变（存在严重异型增生），接受手术≥2次，目前没有额外（辅助）治疗指征的患者例如放疗、手术或其他治疗。 这可能包括早期肿瘤或癌前病变的多次复发/发病，但至少有一个病变需要在病理学上显示鳞状细胞癌。

注意：对于被认为疾病复发风险非常高且不适合治愈性或姑息性护理标准治疗的患者，可能还有其他情况。 在 PI 和/或 co-PI 讨论和批准后，可以考虑将此类患者纳入。

• 用于 PD-L1、基因表达谱 (GEP) 和其他测试的肿瘤组织（≥ 10 张载玻片）的可用性。
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。 如果患者在根治性治疗前为 ECOG 0/1 并且正处于根治性治疗的恢复期，则 ECOG 体能状态为 2 是可以接受的

• 证明合理的器官功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 10 天内进行。

  9. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  10. 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究期间直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。

  11. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。

排除标准：

1. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 2 周内使用研究设备。
2. 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
3. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
4. 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
5. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

6. 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

   • 注意：具有 ≤ 2 级神经病变或放射治疗的典型副作用的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
   • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
7. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或原位宫颈癌或任何在未接受积极治疗的情况下在随后 3 年内不太可能影响预期寿命的肿瘤（例如 未经治疗的低级别前列腺癌）。
8. 已知有活动性（=生长中）中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 如果临床稳定，放疗或切除的脑转移是可以接受的。

9. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

   替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。

10. 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
11. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
12. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
13. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子。
14. 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
15. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
16. 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
17. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，在开始治疗前 30 天内不允许使用