Randomizált, kettős vak II. fázisú vizsgálat az adjuváns pembrolizumab versus placebóval a kiújulás magas kockázatával járó fej- és nyakrákos betegekben – a PATHWay vizsgálat

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt fej-nyakrák (laphámszövettani, valamint HPV+ és/vagy EBV+ fej-nyaki daganatok), IVA, IVB stádiumú, valamint a III.

  • Az oropharyngealis primer daganatok randomizálása előtt HPV-státusz szükséges
  • Az EBV-státusz szükséges a nasopharyngealis primer daganatok randomizálása előtt
• Befejezett gyógyító intent terápia, további standard ellátás nélkül A kuratív intent terápia a vizsgálatba való felvételt megelőző 20 héten belül megvalósítható

• A HNC előzetes gyógyító szándékos kezelését követően a becslések szerint a kiújulás kockázata ≥ 40-50%, és az alábbi kategóriák egyikébe tartozik (A, VAGY B, VAGY C, VAGY D, VAGY E). Míg a kiújulás kockázatának pontos becslése nehéz lehet, a következő kategóriák szerepelnek majd, amelyek tükrözik azokat a betegeket, akiknél jelentős a daganat kiújulásának kockázata, vagy akiknél már a kiújulás korai bizonyítéka van:

  • V: Az alábbi HNC-betegek bármelyike ​​jogosult adjuváns kezelésre ebben a protokollban a gyógyító szándékos terápia befejezése után:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, terjedelmes N2B betegség (≥ 5 cm LN/tumor konglomerátum).
• HPV(+) HNC: N2C, N3 ÉS ≥ 10 csomagévnyi dohányzás
• HPV(+) HNC többszintű csomópont érintettséggel, ÉS terjedelmes N2B betegség (≥ 5 cm LN/tumor konglomerátum), ÉS ≥ 10 csomagévnyi dohányzás
• Az EBV(+) NPC akkor lehet jogosult, ha az A pontban felsorolt ​​egyéb kritériumok, vagy az alternatív B, C, vagy D vagy E kritériumok teljesülnek.
• Szupraclavicularis vagy mediastinalis csomópont érintettséggel (bármilyen HPV- vagy EPV-státusz) rendelkező HNC-k a gyógyító szándékú kezelés idején, és a gyógyító szándékos terápia részeként kezelték őket
• A korábbi daganat területén a maradék tömeg, amely a biopszián nem mutat visszamaradt daganatot, kétértelmű/nem nagyon gyanús a képalkotás során, de továbbra is aggodalomra ad okot, szoros nyomon követést igényel ÉS nem reszekálható/reszekcióra VAGY azonnali palliatív kezelésre nem alkalmas.
• Az indukciós kemoterápiára nem reagálók (PD indukció esetén vagy a tumorzsugorodás hiánya (<15% RECIST-enként)

• Megszakított kezelés vagy a tervezettnél alacsonyabb sugárdózis – azaz a sugárzás ≥ 3 héttel történő megszakítása (halmozottan), vagy ≤ 50 Gy leadása sugáralapú kezelés részeként (ez NEM deeszkalációs megközelítés volt).

  • B: Megmentő kezeléssel kezelt beteg (pl. mentőműtét vagy ismételt besugárzás) reziduális vagy kiújuló daganat miatt korábbi sugárkezelést követően (akár HPV+, akár HPV- vagy EBV+), ÉS nem jelölt további gyógyító szándékú terápiára (különböző okok miatt, beleértve a rossz teljesítményt, a társbetegségeket, a beteg elutasítását, előzetes besugárzás vagy ismételt besugárzás stb.). Pozitív szélek vagy reziduális daganat továbbra is elfogadhatók lehetnek (lásd D)). A betegeket szintén nem szabad szisztémás palliatív terápiára alkalmazni (például nyílt betegség esetén).
  • C: Metasztázisok vagy meghatározatlan távoli elváltozások, amelyek nem alkalmasak sem helyi sugárkezelésre/SBRT-kezelésre, sem palliatív rendszerterápia megkezdésére (pl. nyilvánvaló áttétes betegség esetén). Az ilyen elváltozásoknak negatívnak/kétértelműnek kell lenniük a PET képalkotás alapján, és ha kezelhetőek, negatívnak kell lenniük biopsziával, de továbbra is aggodalomra adnak okot, és szoros nyomon követést igényelnek.
  • D: SBRT-vel vagy más gyógyító célú terápiával kezelt oligometasztatikus betegség (pl. műtét vagy RFA stb.) oligometasztatikus betegség esetén.
  • E: Mikroszkópos vagy nagyon kis térfogatú reziduális daganat műtét vagy sugáralapú kezelés után (beleértve a mentőkezelést vagy az SBRT-t oligometasztatikus betegség esetén), ÉS nem jelölt további gyógyító szándékú terápiára (különböző okok miatt, beleértve a megvalósíthatóságot, a rossz teljesítményt, a társbetegségeket, az elutasítást beteg állapota, korábbi besugárzás vagy ismételt besugárzás stb.) ÉS szintén nem jelölt szisztémás palliatív terápiára (különböző okok miatt, beleértve a mikroszkopikus/nem (RECIST) mérhető, kis volumenű betegséget). A nagyon alacsony volumenű betegség nem RECIST-en mérhető).
  • F: Többszörösen kiújuló vagy többszörös primer betegek: különösen olyan betegek, akiknél rosszindulatú vagy pre-malignus daganatok/elváltozások (súlyos diszplázia jelenléte van), akik ≥ 2 alkalommal estek át műtéten, és jelenleg nincs javallata további (adjuváns) kezelésre. például sugárzás, műtét vagy egyéb kezelés. Ez magában foglalhatja a korai stádiumú daganatok vagy premalignus elváltozások többszörös kiújulását/előfordulását, azonban legalább egy léziónak laphámsejtes karcinómát kell mutatnia a patológiában.

MEGJEGYZÉS: Előfordulhatnak további forgatókönyvek olyan betegek esetében, akiknél nagyon magas a betegség kiújulásának kockázata, és nem alkalmasak sem gyógyító, sem standard palliatív terápiára. Az ilyen betegek felvétele a PI és/vagy társPI megbeszélése és jóváhagyása után mérlegelhető.

• A daganatszövet (≥ 10 tárgylemez) elérhetősége PD-L1-hez, génexpressziós profilalkotáshoz (GEP) és további vizsgálatokhoz.
• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
• Legyen 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
• Az ECOG teljesítményskálán a teljesítmény állapota 0 vagy 1. A 2-es ECOG-teljesítmény státusz akkor elfogadható, ha a páciens ECOG 0/1-es volt a gyógyító intent terápia előtt, és a gyógyító intent terápia utáni felépülés kellős közepén van.

• A szerv ésszerű működésének bizonyítása esetén minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 10 napon belül.

  9. A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

  10. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük 2 születésszabályozási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.

  11. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó adag vizsgálati terápia után 120 napig.

Kizárási kritériumok:

1. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 2 héten belül.
2. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
3. Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
4. A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szemben túlérzékeny.
5. Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.

6. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

   • Megjegyzés: Azok a személyek, akiknél ≤ 2. fokozatú neuropátia vagy a sugárterápia tipikus mellékhatásai vannak, kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
   • Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
7. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámsejtes karcinóma, vagy in situ méhnyakrák vagy bármely olyan daganat, amely aktív kezelés nélkül valószínűleg nem befolyásolja a várható élettartamot a következő 3 évben (pl. alacsony fokozatú prosztatarák terápia hiányában).
8. Ismert aktív (=növekvő) központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. Besugárzás vagy reszekált agyi metasztázis elfogadható, ha klinikailag stabil.

9. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával).

   A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.

10. Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
11. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
12. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
13. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
14. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték.
15. Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
16. Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
17. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és a kezelés megkezdése előtt 30 napon belül nem engedélyezettek.