Et randomiseret, dobbeltblindt fase II-studie af adjuverende Pembrolizumab versus placebo i hoved- og nakkekræft med høj risiko for tilbagefald - PATHWay-studiet

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet hoved- og halscancer (Squamous cell histology samt HPV+ og/eller EBV+ hoved- og halstumorer), stadier IVA, IVB og udvalgte tilfælde af stadie III.

  • HPV-status påkrævet før randomisering for oropharyngeale primære tumorer
  • EBV-status er påkrævet før randomisering for nasopharyngeale primære tumorer
• Fuldført kurativ hensigtsterapi, uden yderligere standardbehandling, helbredende hensigtsterapi mulig inden for 20 uger før studietilmelding

• Efter forudgående kurativ hensigtsbehandling for HNC har estimeret risiko for recidiv ≥ 40-50% og falder i en af ​​nedenstående kategorier (A, OR B, OR C, OR D, OR E). Selvom det kan være vanskeligt at foretage en nøjagtig vurdering af risikoen for recidiv, vil følgende kategorier blive inkluderet, hvilket afspejler patienter med betydelig risiko for tilbagefald af tumor eller allerede med tidlige tegn på recidiv:

  • A: Enhver af nedenstående HNC-patienter er berettiget til adjuverende behandling på denne protokol EFTER afslutning af kurativ hensigtsbehandling:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, voluminøs N2B-sygdom (≥ 5 cm LN/tumorkonglomerat).
• HPV(+) HNC: N2C, N3 OG ≥ 10 pakkeårs tobaksbrug
• HPV(+) HNC med multilevel nodal involvering, OG omfangsrig N2B-sygdom (≥ 5 cm LN/tumorkonglomerat), OG ≥ 10 pakkeårs tobaksbrug
• EBV(+) NPC kan være berettiget, hvis andre kriterier under A eller alternative kriterier B, eller C, eller D eller E er opfyldt.
• HNC med supraklavikulær eller mediastinal knudepåvirkning (enhver HPV- eller EPV-status) på tidspunktet for kurativ hensigtsbehandling og blev behandlet som en del af kurativ hensigtsbehandling
• Restmasse i området af tidligere tumor, der på biopsi ikke viser resttumor, er tvetydig/ikke meget mistænkelig ved billeddiagnostik, men stadig giver anledning til bekymring, kræver tæt opfølgning OG er ikke resekteret/modtagelig for resektion ELLER øjeblikkelig palliativ behandling.
• Ikke-reagerende på induktionskemoterapi (PD ved induktion eller manglende tumorsvind (< 15 % pr. RECIST)

• Afbrudt behandlingsforløb eller lavere end tilsigtet stråledosis - dvs. afbrydelse af stråling med ≥ 3 uger (kumulativ) eller levering af ≤ 50 Gy som en del af en strålebaseret behandling (det var IKKE en deeskaleringstilgang).

  • B: Patient behandlet med bjærgningsbehandling (dvs. bjærgningskirurgi eller genbestråling) for resterende eller tilbagevendende tumor efter forudgående strålebaseret terapi (enten HPV+ eller HPV- eller EBV+) OG ikke en kandidat til yderligere kurativ hensigtsterapi (af forskellige årsager, herunder dårlig præstationsstatus, komorbiditeter, afvisning af patient, forudgående stråling eller genbestråling osv.). Positive marginer eller resterende tumor kan stadig være acceptable (se D)). Patienter bør heller ikke være egnede til systemisk palliativ terapi (f.eks. i tilfælde af åbenlys sygdom).
  • C: Metastaser eller ubestemte fjernlæsioner, der ikke er egnede til hverken lokal stråling/SBRT-behandling og heller ikke egnede til initiering af palliativ systemterapi (f.eks. i forbindelse med åbenlys metastatisk sygdom). Sådanne læsioner bør være negative/tvetydige ved PET-billeddannelse og, hvis de kan modtages negative ved biopsi, men forbliver bekymrende og kræver tæt opfølgning
  • D: Oligometastatisk sygdom behandlet med SBRT eller anden kurativ terapi (f. kirurgi eller RFA osv.) for oligometastatisk sygdom.
  • E: Mikroskopisk eller meget lavt volumen resterende tumor efter kirurgi eller strålebaseret behandling (inklusive redningsbehandling eller SBRT for oligometastatisk sygdom), OG ikke en kandidat til hverken yderligere kurativ hensigtsterapi (af forskellige årsager, herunder gennemførlighed, dårlig præstationsstatus, komorbiditeter, afslag af patient, tidligere bestråling eller genbestråling osv.) OG heller ikke en kandidat til systemisk palliativ terapi (af forskellige årsager, herunder mikroskopisk/ikke-(RECIST) målbar lavvolumensygdom). Meget lavvolumen sygdom er defineret som ikke-RECIST målbar).
  • F: Patienter med flere recidiv eller multiple primære sygdomme: specifikt patienter, som havde ondartede eller præ-maligne tumorer/forandringer (med svær dysplasi til stede), som er blevet opereret ≥ 2 gange og i øjeblikket ikke har indikation for yderligere (adjuverende) behandling såsom stråling eller kirurgi eller anden behandling. Dette kan omfatte flere gentagelser/forekomster af tumorer i tidligt stadium eller præmaligne læsioner, dog skal mindst én læsion vise pladecellekarcinom på patologi.

BEMÆRK: Der kan være yderligere scenarier for patienter, der anses for at være meget høj risiko for tilbagefald af sygdommen og ikke egnede til hverken helbredende eller standardbehandling palliativ terapi. Sådanne patienter kan overvejes til optagelse efter diskussion og godkendelse af PI og/eller co-PI.

• Tilgængelighed af tumorvæv (≥ 10 objektglas) til PD-L1, genekspressionsprofilering (GEP) og yderligere test.
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• Vær 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale. En ECOG præstationsstatus på 2 er acceptabel, hvis patienten var ECOG 0/1 før kurativ hensigtsbehandling og er midt i genopretningen fra helbredende hensigtsbehandling

• Demonstrer rimelig organfunktion, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.

  9. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

  11. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 2 uger efter den første dosis af behandlingen.
2. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
3. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Har overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
5. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

6. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati eller typiske bivirkninger fra strålebehandling er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   • Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
7. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft eller enhver tumor, der sandsynligvis ikke vil påvirke forventet levealder i de efterfølgende 3 år uden aktiv behandling (f. lavgradig prostatacancer i fravær af terapi).
8. Har kendte aktive (=voksende) metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Stråling eller resekeret hjernemetastaser er acceptable, hvis de er klinisk stabile.

9. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

   Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

10. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
11. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
12. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
13. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
14. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
15. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
16. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
17. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt inden for 30 dage før påbegyndelse af behandlingen