Um estudo randomizado, duplo-cego de Fase II de Pembrolizumabe adjuvante versus placebo em cânceres de cabeça e pescoço com alto risco de recorrência - o estudo PATHWay

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de cabeça e pescoço confirmado histologicamente (histologia de células escamosas, bem como tumores de cabeça e pescoço HPV+ e/ou EBV+), Estágios IVA, IVB e casos selecionados de Estágio III.

  • Status de HPV necessário antes da randomização para tumores primários de orofaringe
  • O status de EBV é necessário antes da randomização para tumores primários nasofaríngeos
• Terapia de intenção curativa concluída, sem terapia de intenção curativa padrão adicional viável dentro de 20 semanas antes da inscrição no estudo

• Após tratamento prévio com intenção curativa para HNC, tem risco estimado de recorrência ≥ 40-50% e se enquadra em uma das categorias abaixo (A, OU B, OU C, OU D, OU E). Embora a estimativa exata do risco de recorrência possa ser difícil, as seguintes categorias serão incluídas, refletindo pacientes com risco substancial de recorrência do tumor ou já com evidência precoce de recorrência:

  • R: Qualquer um dos pacientes com CCP abaixo é elegível para tratamento adjuvante neste protocolo APÓS a conclusão da terapia de intenção curativa:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, doença N2B volumosa (≥ 5cm LN/conglomerado tumoral).
• HPV (+) HNC: N2C, N3 e ≥ 10 maços anos de uso de tabaco
• HPV (+) HNC com envolvimento nodal em vários níveis, E doença N2B volumosa (≥ 5 cm LN/conglomerado tumoral), E ≥ 10 maços anos de uso de tabaco
• EBV(+) NPC pode ser elegível se outros critérios em A, ou critérios alternativos B, ou C, ou D, ou E forem atendidos.
• HNC com envolvimento nodal supraclavicular ou mediastinal (qualquer status de HPV ou EPV) no momento do tratamento de intenção curativa e foram tratados como parte da terapia de intenção curativa
• Massa residual na área do tumor anterior que na biópsia não mostra tumor residual, é duvidosa/não altamente suspeita na imagem, mas permanece preocupante, requer acompanhamento rigoroso E não é ressecada/ passível de ressecção OU tratamento paliativo imediato.
• Não responde à quimioterapia de indução (PD na indução ou falta de redução do tumor (< 15% por RECIST)

• Curso de tratamento interrompido ou dose de radiação inferior à pretendida - ou seja, interrupção da radiação em ≥ 3 semanas (cumulativo) ou administração de ≤ 50 Gy como parte de um tratamento baseado em radiação (que NÃO foi uma abordagem de desescalonamento).

  • B: Paciente tratado com tratamento de resgate (i.e. cirurgia de resgate ou re-irradiação) para tumor residual ou recorrente após terapia baseada em radiação anterior (HPV+ ou HPV- ou EBV+) E não é candidato para terapia de intenção curativa adicional (por várias razões, incluindo baixo desempenho, comorbidades, recusa do paciente, radiação prévia ou re-irradiação, etc). Margens positivas ou tumor residual ainda podem ser aceitáveis ​​(ver D)). Os pacientes também não devem ser apropriados para terapia paliativa sistêmica (por exemplo, no caso de doença manifesta).
  • C: Metástases ou lesões distantes indeterminadas que não são apropriadas para tratamento com radiação local/SBRT e também não são apropriadas para o início da terapia de sistema paliativo (por exemplo, no cenário de doença metastática evidente). Tais lesões devem ser negativas/dúvidas por imagem PET e, se passíveis de serem negativas por biópsia, mas permanecem preocupantes e requerem acompanhamento rigoroso
  • D: Doença oligometastática tratada com SBRT ou outra terapia de intenção curativa (p. cirurgia ou RFA, etc) para doença oligometastática.
  • E: Tumor residual microscópico ou de volume muito baixo após cirurgia ou tratamento com base em radiação (incluindo tratamento de resgate ou SBRT para doença oligometastática), E não é candidato a nenhuma terapia de intenção curativa adicional (por várias razões, incluindo viabilidade, baixo desempenho, comorbidades, recusa do paciente, radiação prévia ou re-irradiação, etc) E também não é candidato para terapia paliativa sistêmica (por várias razões, incluindo doença microscópica/não mensurável (RECIST) de baixo volume). A doença de volume muito baixo é definida como mensurável não RECIST).
  • F: Pacientes com múltiplas recorrências ou múltiplas primárias: especificamente pacientes que tiveram tumores/alterações malignas ou pré-malignas (com displasia grave presente), que foram submetidos a cirurgia ≥ 2 vezes e atualmente não têm indicação para tratamento adicional (adjuvante) como radiação, cirurgia ou outro tratamento. Isso pode incluir múltiplas recorrências/incidências de tumores em estágio inicial ou lesões pré-malignas, no entanto, pelo menos uma lesão precisa mostrar carcinoma de células escamosas na patologia.

NOTA: Pode haver cenários adicionais para pacientes considerados de risco muito alto para recorrência da doença e não apropriados para terapia paliativa curativa ou padrão de cuidados. Esses pacientes podem ser considerados para inscrição após discussão e aprovação pelo PI e/ou co-PI.

• Disponibilidade de tecido tumoral (≥ 10 lâminas) para PD-L1, perfil de expressão gênica (GEP) e testes adicionais.
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG. Um estado de desempenho ECOG de 2 é aceitável se o paciente era ECOG 0/1 antes da terapia de intenção curativa e está no meio da recuperação da terapia de intenção curativa

• Demonstre função de órgão razoável, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 10 dias após o início do tratamento.

  9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

  10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.

  11. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento.
2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
4. Tem hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
5. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

6. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 ou efeitos colaterais típicos da radioterapia são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ ou quaisquer tumores que provavelmente não influenciem a expectativa de vida nos 3 anos subsequentes sem tratamento ativo (por exemplo, câncer de próstata de baixo grau na ausência de terapia).
8. Tem metástases ativas conhecidas (= crescentes) do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Radiação ou metástase cerebral ressecada são aceitáveis ​​se clinicamente estáveis.

9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

   A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

10. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
11. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
12. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
13. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
14. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
15. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
16. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
17. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas dentro de 30 dias antes do início do tratamento