Uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, sull'adiuvante pembrolizumab rispetto al placebo nei tumori della testa e del collo ad alto rischio di recidiva: lo studio PATHWay

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore della testa e del collo confermato istologicamente (istologia a cellule squamose e tumori della testa e del collo HPV+ e/o EBV+), stadi IVA, IVB e casi selezionati di stadio III.

  • Stato HPV richiesto prima della randomizzazione per tumori primitivi orofaringei
  • Lo stato EBV è richiesto prima della randomizzazione per i tumori primari rinofaringei
• Terapia con intento curativo completata, senza ulteriore standard di cura Terapia con intento curativo fattibile entro 20 settimane prima dell'arruolamento nello studio

• Dopo un precedente trattamento con intento curativo per HNC hanno un rischio stimato di recidiva ≥ 40-50% e rientrano in una delle seguenti categorie (A, OR B, OR C, OR D, OR E). Sebbene la stima esatta del rischio di recidiva possa essere difficile, saranno incluse le seguenti categorie che riflettono i pazienti a rischio sostanziale di recidiva del tumore o già con evidenza precoce di recidiva:

  • R: Tutti i seguenti pazienti HNC sono idonei per il trattamento adiuvante su questo protocollo DOPO il completamento della terapia con intento curativo:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, malattia bulky N2B (≥ 5 cm LN/conglomerato tumorale).
• HPV(+) HNC: N2C, N3, E ≥ 10 pack anni di consumo di tabacco
• HPV(+) HNC con interessamento linfonodale multilivello E malattia bulky N2B (≥ 5 cm LN/conglomerato tumorale) E ≥ 10 pacchetti anno di consumo di tabacco
• EBV(+) NPC può essere ammissibile se sono soddisfatti altri criteri in A, o criteri alternativi B, o C, o D, o E.
• HNC con coinvolgimento linfonodale sopraclavicolare o mediastinico (qualsiasi stato HPV o EPV) al momento del trattamento con intento curativo e sono stati trattati come parte della terapia con intento curativo
• La massa residua nell'area del tumore precedente che alla biopsia non mostra tumore residuo, è equivoca/non altamente sospetta all'imaging ma rimane preoccupante, richiede un attento follow-up E non è resecata/suscettibile di resezione O trattamento palliativo immediato.
• Non-responder alla chemioterapia di induzione (PD all'induzione o assenza di restringimento del tumore (<15% secondo RECIST)

• Ciclo di trattamento interrotto o dose di radiazioni inferiore a quella prevista, ovvero interruzione delle radiazioni per ≥ 3 settimane (cumulative) o somministrazione di ≤ 50 Gy come parte di un trattamento basato sulle radiazioni (NON era un approccio di riduzione).

  • B: Paziente trattato con trattamento di salvataggio (es. intervento chirurgico di salvataggio o re-irradiazione) per tumore residuo o ricorrente dopo una precedente radioterapia (HPV+ o HPV- o EBV+) E non un candidato per un'ulteriore terapia con intento curativo (per vari motivi tra cui scarso performance status, comorbilità, rifiuto del paziente, precedente irradiazione o re-irradiazione, ecc.). Margini positivi o tumore residuo possono ancora essere accettabili (vedi D)). Inoltre, i pazienti non dovrebbero essere idonei alla terapia palliativa sistemica (ad es. in caso di malattia conclamata).
  • C: Metastasi o lesioni distanti indeterminate che non sono appropriate né per il trattamento locale con radiazioni/SBRT né per l'inizio della terapia del sistema palliativo (ad es. nel contesto di malattia metastatica conclamata). Tali lesioni dovrebbero essere negative/equivoche all'imaging PET e, se suscettibili, negative alla biopsia, ma rimangono motivo di preoccupazione e richiedono un attento follow-up
  • D: Malattia oligometastatica trattata con SBRT o altra terapia con intento curativo (ad es. chirurgia o RFA, ecc.) per la malattia oligometastatica.
  • E: tumore residuo microscopico o di volume molto basso dopo l'intervento chirurgico o il trattamento a base di radiazioni (incluso il trattamento di salvataggio o SBRT per la malattia oligometastatica), E non un candidato per una terapia aggiuntiva con intento curativo (per vari motivi tra cui fattibilità, scarso performance status, comorbilità, rifiuto del paziente, precedente irradiazione o re-irradiazione, ecc.) E inoltre non è un candidato per la terapia palliativa sistemica (per vari motivi tra cui malattia a basso volume misurabile microscopica/non (RECIST)). La malattia a volume molto basso è definita come misurabile non RECIST).
  • F: Pazienti con recidive multiple o primarie multiple: in particolare pazienti che hanno avuto tumori/modifiche maligne o pre-maligne (con displasia grave presente), che sono stati sottoposti a intervento chirurgico ≥ 2 volte e attualmente non hanno un'indicazione per un trattamento aggiuntivo (adiuvante) come radiazioni, interventi chirurgici o altri trattamenti. Ciò può includere più recidive/incidenze di tumori in stadio iniziale o lesioni precancerose, tuttavia almeno una lesione deve mostrare un carcinoma a cellule squamose sulla patologia.

NOTA: Potrebbero esserci ulteriori scenari per i pazienti che sono considerati ad alto rischio di recidiva della malattia e non appropriati per la terapia curativa o palliativa standard. Tali pazienti possono essere presi in considerazione per l'arruolamento dopo discussione e approvazione da parte del PI e/o del co-PI.

• Disponibilità di tessuto tumorale (≥ 10 vetrini) per PD-L1, profilo di espressione genica (GEP) e test aggiuntivi.
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• Avere 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG. Un performance status ECOG di 2 è accettabile se il paziente era ECOG 0/1 prima della terapia con intento curativo ed è nel bel mezzo del recupero dalla terapia con intento curativo

• Dimostrare una ragionevole funzionalità degli organi, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

  9. Il soggetto di sesso femminile in eta' fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

  11. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 2 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
3. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
4. Ha ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
5. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

6. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

   • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 o effetti collaterali tipici della radioterapia sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro del collo dell'utero in situ o qualsiasi tumore che non è in grado di influenzare l'aspettativa di vita nei successivi 3 anni senza trattamento attivo (ad es. carcinoma della prostata di basso grado in assenza di terapia).
8. Ha conosciuto metastasi attive (= in crescita) del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Le radiazioni o le metastasi cerebrali resecate sono accettabili se clinicamente stabili.

9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

   La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

10. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
11. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
12. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
13. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
14. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
15. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
16. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
17. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento