Eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie mit adjuvantem Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo bei Kopf- und Halskrebs mit hohem Rezidivrisiko – die PATHWay-Studie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten Kopf- und Halskrebs (Plattenepithel-Histologie sowie HPV+ und/oder EBV+ Kopf- und Halstumoren), Stadien IVA, IVB und ausgewählte Fälle von Stadium III haben.

  • HPV-Status vor Randomisierung für oropharyngeale Primärtumoren erforderlich
  • Der EBV-Status ist vor der Randomisierung für nasopharyngeale Primärtumoren erforderlich
• Abgeschlossene Therapie mit kurativer Absicht, ohne zusätzliche Standardbehandlung. Therapie mit kurativer Absicht, die innerhalb von 20 Wochen vor Studieneinschluss durchführbar ist

• Nach vorheriger kurativ beabsichtigter Behandlung von HNC mit einem geschätzten Rezidivrisiko von ≥ 40-50 % und fallen in eine der folgenden Kategorien (A, ODER B, ODER C, ODER D, ODER E). Während eine genaue Abschätzung des Rezidivrisikos schwierig sein kann, werden die folgenden Kategorien aufgenommen, die Patienten mit einem erheblichen Risiko für ein Tumorrezidiv oder bereits mit frühen Anzeichen eines Rezidivs widerspiegeln:

  • A: Jeder der folgenden HNC-Patienten ist für eine adjuvante Behandlung nach diesem Protokoll NACH Abschluss der kurativ beabsichtigten Therapie geeignet:
• HPV(-) HNC: N2C-, N3-, Bulky-N2B-Erkrankung (≥ 5 cm LN/Tumorkonglomerat).
• HPV(+) HNC: N2C, N3 UND ≥ 10 Packungsjahre Tabakkonsum
• HPV(+)-HNC mit Lymphknotenbefall auf mehreren Ebenen UND massiver N2B-Erkrankung (≥ 5 cm LN/Tumorkonglomerat) UND ≥ 10 Packungsjahren Tabakkonsum
• EBV(+) NPC kann förderfähig sein, wenn andere Kriterien unter A oder alternative Kriterien B oder C oder D oder E erfüllt sind.
• HNC mit Beteiligung des supraklavikulären oder mediastinalen Lymphknotens (beliebiger HPV- oder EPV-Status) zum Zeitpunkt der kurativ beabsichtigten Behandlung und wurden als Teil der kurativ beabsichtigten Therapie behandelt
• Restmasse im Bereich eines früheren Tumors, der bei der Biopsie keinen Resttumor zeigt, bei der Bildgebung nicht eindeutig/nicht hochgradig verdächtig ist, aber weiterhin Anlass zur Sorge gibt, eine engmaschige Nachsorge erfordert UND nicht reseziert/für eine Resektion geeignet ist ODER eine sofortige palliative Behandlung.
• Non-Responder auf Induktionschemotherapie (PD bei Induktion oder fehlende Tumorschrumpfung (< 15 % pro RECIST)

• Unterbrochener Behandlungszyklus oder niedrigere als vorgesehene Strahlendosis – d. h. Unterbrechung der Bestrahlung um ≥ 3 Wochen (kumulativ) oder Lieferung von ≤ 50 Gy als Teil einer strahlenbasierten Behandlung (das war KEIN Deeskalationsansatz).

  • B: Patient, der mit Salvage-Behandlung behandelt wurde (d. h. Bergungsoperation oder erneute Bestrahlung) für einen Rest- oder Rezidivtumor nach vorheriger strahlenbasierter Therapie (entweder HPV+ oder HPV- oder EBV+) UND kein Kandidat für eine zusätzliche kurativ beabsichtigte Therapie (aus verschiedenen Gründen, darunter schlechter Leistungsstatus, Komorbiditäten, Ablehnung des Patienten, vorherige Bestrahlung oder erneute Bestrahlung usw.). Positive Ränder oder Resttumor können noch akzeptabel sein (siehe D)). Patienten sollten auch nicht für eine systemische Palliativtherapie geeignet sein (z. B. im Fall einer manifesten Erkrankung).
  • C: Metastasen oder unbestimmte entfernte Läsionen, die weder für eine lokale Bestrahlungs-/SBRT-Behandlung noch für die Einleitung einer palliativen Systemtherapie geeignet sind (z. B. im Rahmen einer offenkundigen metastatischen Erkrankung). Solche Läsionen sollten in der PET-Bildgebung negativ/zweideutig sein und, falls möglich, in der Biopsie negativ sein, bleiben jedoch besorgniserregend und erfordern eine engmaschige Nachsorge
  • D: Oligometastatische Erkrankung, behandelt mit SBRT oder einer anderen Therapie mit kurativer Absicht (z. Operation oder RFA usw.) bei oligometastasierter Erkrankung.
  • E: Mikroskopisch kleiner oder sehr geringer Resttumor nach Operation oder strahlenbasierter Behandlung (einschließlich Salvage-Behandlung oder SBRT bei oligometastatischer Erkrankung) UND kein Kandidat für eine zusätzliche kurativ beabsichtigte Therapie (aus verschiedenen Gründen, einschließlich Machbarkeit, schlechter Leistungsstatus, Komorbiditäten, Ablehnung). des Patienten, vorherige Bestrahlung oder erneute Bestrahlung usw.) UND auch kein Kandidat für eine systemische Palliativtherapie (aus verschiedenen Gründen, einschließlich mikroskopischer/nicht (RECIST) messbarer Krankheit mit geringem Volumen). Eine Erkrankung mit sehr geringem Volumen wird als nicht RECIST-messbar definiert).
  • F: Patienten mit multiplen Rezidiven oder multiplen Primärtumoren: insbesondere Patienten mit bösartigen oder prämalignen Tumoren/Veränderungen (mit schwerer Dysplasie), die ≥ 2 Mal operiert wurden und derzeit keine Indikation für eine zusätzliche (adjuvante) Behandlung haben B. Bestrahlung oder Operation oder andere Behandlung. Dies kann multiple Rezidive/Inzidenzen von Tumoren im Frühstadium oder prämalignen Läsionen umfassen, jedoch muss mindestens eine Läsion ein Plattenepithelkarzinom in der Pathologie aufweisen.

HINWEIS: Es kann zusätzliche Szenarien für Patienten geben, bei denen ein sehr hohes Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit besteht und die weder für eine kurative noch für eine palliative Standardtherapie geeignet sind. Solche Patienten können nach Diskussion und Genehmigung durch den PI und/oder Co-PI für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.

• Verfügbarkeit von Tumorgewebe (≥ 10 Objektträger) für PD-L1, Genexpressionsprofilierung (GEP) und zusätzliche Tests.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben. Ein ECOG-Leistungsstatus von 2 ist akzeptabel, wenn der Patient vor der kurativen Therapie einen ECOG-Wert von 0/1 hatte und sich gerade von der kurativen Therapie erholt

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

  9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

  10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

  11. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
2. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Hat Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner Hilfsstoffe.
5. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

6. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   • Hinweis: Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 oder typischen Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
7. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome oder alle Tumore, die die Lebenserwartung in den folgenden 3 Jahren ohne aktive Behandlung voraussichtlich nicht beeinflussen (z. niedriggradiger Prostatakrebs ohne Therapie).
8. Hat bekannte aktive (=wachsende) Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Bestrahlung oder resezierte Hirnmetastasen sind akzeptabel, wenn sie klinisch stabil sind.

9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

   Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

10. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
11. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
12. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
13. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
14. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
15. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
16. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
17. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und dürfen nicht innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden