Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze II adjuvans pembrolizumab versus placebo u rakoviny hlavy a krku s vysokým rizikem recidivy – studie PATHWay

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený karcinom hlavy a krku (skvamózní buněčná histologie a také HPV+ a/nebo EBV+ nádory hlavy a krku), stadia IVA, IVB a vybrané případy stadia III.

  • HPV status požadovaný před randomizací pro orofaryngeální primární nádory
  • Před randomizací pro primární nádory nosohltanu je vyžadován stav EBV
• Dokončená kurativní záměrná terapie bez další standardní péče kurativní záměrná terapie proveditelná do 20 týdnů před zařazením do studie

• Po předchozím léčebném záměru léčby HNC mají odhadované riziko recidivy ≥ 40-50 % a spadají do jedné z níže uvedených kategorií (A, OR B, OR C, OR D, OR E). I když přesný odhad rizika recidivy může být obtížný, budou zahrnuty následující kategorie odrážející pacienty se značným rizikem recidivy tumoru nebo již s časnými známkami recidivy:

  • Odpověď: Kterýkoli z níže uvedených pacientů s HNC je způsobilý pro adjuvantní léčbu podle tohoto protokolu PO dokončení léčebné záměrné terapie:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, objemné onemocnění N2B (≥ 5 cm LN/konglomerát tumoru).
• HPV(+) HNC: N2C, N3 a ≥ 10 let balení tabáku
• HPV(+) HNC s víceúrovňovým postižením uzlin A objemným onemocněním N2B (≥ 5 cm LN/nádorový konglomerát) A ≥ 10 let balení tabáku
• EBV(+) NPC může být způsobilé, pokud jsou splněna další kritéria podle A nebo alternativní kritéria B, C, D nebo E.
• HNC s postižením supraklavikulárních nebo mediastinálních uzlin (jakýkoli stav HPV nebo EPV) v době léčby kurativním záměrem a byly léčeny jako součást terapie kurativního záměru
• Zbytková masa v oblasti předchozího nádoru, která při biopsii nevykazuje reziduální nádor, je nejednoznačná/není vysoce podezřelá na zobrazení, ale zůstává znepokojivá, vyžaduje pečlivé sledování A není resekována/není vhodná k resekci NEBO okamžité paliativní léčbě.
• Osoby, které nereagují na indukční chemoterapii (PD při indukci nebo chybějící zmenšení nádoru (< 15 % na RECIST)

• Přerušený léčebný cyklus nebo nižší než zamýšlená dávka záření – tj. přerušení ozařování o ≥ 3 týdny (kumulativní) nebo dodání ≤ 50 Gy jako součást léčby založené na ozařování (nejednalo se o deeskalační přístup).

  • B: Pacient léčený záchrannou léčbou (tj. záchranná operace nebo opětovné ozáření) pro reziduální nebo recidivující nádor po předchozí terapii založené na ozařování (buď HPV+ nebo HPV- nebo EBV+) A není kandidátem na další kurativní záměrnou terapii (z různých důvodů včetně špatného výkonnostního stavu, komorbidit, odmítnutí pacienta, předchozí ozáření nebo opětovné ozáření atd.). Pozitivní okraje nebo reziduální tumor mohou být stále přijatelné (viz D)). Pacienti by také neměli být vhodní pro systémovou paliativní terapii (např. v případě zjevného onemocnění).
  • C: Metastázy nebo neurčité vzdálené léze, které nejsou vhodné ani pro lokální ozařování/léčbu SBRT a také nejsou vhodné pro zahájení paliativní systémové terapie (např. v případě zjevného metastatického onemocnění). Takové léze by měly být negativní/nejednoznačné zobrazením PET, a pokud jsou negativní biopsií, ale zůstávají znepokojivé a vyžadují pečlivé sledování
  • D: Oligometastatické onemocnění léčené SBRT nebo jinou terapií s léčebným záměrem (např. chirurgie nebo RFA atd.) pro oligometastatické onemocnění.
  • E: Mikroskopický nebo velmi nízkoobjemový reziduální nádor po chirurgickém zákroku nebo léčbě založené na ozařování (včetně záchranné léčby nebo SBRT pro oligometastatické onemocnění), A není kandidátem na žádnou další kurativní záměrnou terapii (z různých důvodů včetně proveditelnosti, špatného funkčního stavu, komorbidit, odmítnutí pacienta, předchozí ozařování nebo opětovné ozáření atd.) A také není kandidátem na systémovou paliativní terapii (z různých důvodů včetně mikroskopických/non-(RECIST) měřitelných nízkoobjemových onemocnění). Onemocnění s velmi nízkým objemem je definováno jako neměřitelné podle RECIST).
  • F: Pacienti s mnohočetnými recidivami nebo mnohočetnými primárkami: konkrétně pacienti, kteří měli maligní nebo premaligní nádory/změny (s přítomnou těžkou dysplazií), kteří podstoupili operaci ≥ 2krát a v současné době nemají indikaci k další (adjuvantní) léčbě jako je ozařování, operace nebo jiná léčba. To může zahrnovat mnohočetné recidivy/incidence raného stadia nádorů nebo premaligních lézí, avšak alespoň jedna léze musí na patologii vykazovat spinocelulární karcinom.

POZNÁMKA: Mohou existovat další scénáře pro pacienty, kteří jsou považováni za velmi vysoké riziko recidivy onemocnění a nejsou vhodné pro kurativní nebo standardní paliativní terapii. Takoví pacienti mohou být zvažováni pro zařazení po diskusi a schválení PI a/nebo co-PI.

• Dostupnost nádorové tkáně (≥ 10 sklíček) pro PD-L1, profilování genové exprese (GEP) a další testování.
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Mít v den podpisu informovaného souhlasu 18 let.
• Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG. Výkonnostní stav ECOG 2 je přijatelný, pokud byl pacient před léčbou kurativním záměrem ECOG 0/1 a nachází se uprostřed zotavování z terapie kurativního záměru

• Prokázat přiměřenou orgánovou funkci, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.

  9. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

  10. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

  11. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 2 týdnů od první dávky léčby.
2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
3. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
4. Má přecitlivělost na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
5. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

6. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

   • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně nebo typickými vedlejšími účinky radioterapie jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ rakovinu děložního čípku nebo jakékoli nádory, které pravděpodobně neovlivní délku života v následujících 3 letech bez aktivní léčby (např. nízký stupeň rakoviny prostaty při absenci terapie).
8. Má známé aktivní (= rostoucí) metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Radiační nebo resekované mozkové metastázy jsou přijatelné, pokud jsou klinicky stabilní.

9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

   Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

10. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
11. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
13. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
14. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
15. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
16. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
17. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny během 30 dnů před zahájením léčby