Рандомизированное двойное слепое исследование фазы II адъювантной терапии пембролизумабом по сравнению с плацебо при раке головы и шеи с высоким риском рецидива — исследование PATHWay

Критерии включения:

• У пациентов должен быть гистологически подтвержденный рак головы и шеи (плоскоклеточная гистология, а также ВПЧ+ и/или ВЭБ+ опухоли головы и шеи), стадии IVA, IVB и отдельные случаи стадии III.

  • Статус ВПЧ требуется перед рандомизацией первичных опухолей ротоглотки
  • Статус ВЭБ требуется до рандомизации для первичных опухолей носоглотки.
• Завершенная лечебная терапия без дополнительного стандарта лечения Целенаправленная лечебная терапия возможна в течение 20 недель до включения в исследование

• После предварительного лечебного лечения HNC оцениваемый риск рецидива ≥ 40–50% и попадание в одну из следующих категорий (A, ИЛИ B, OR C, OR D, OR E). Хотя точная оценка риска рецидива может быть затруднена, будут включены следующие категории, отражающие пациентов со значительным риском рецидива опухоли или уже с ранними признаками рецидива:

  • A: Любой из нижеперечисленных пациентов с HNC имеет право на адъювантное лечение по этому протоколу ПОСЛЕ завершения лечебной намеренной терапии:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, объемное заболевание N2B (≥ 5 см LN/опухолевой конгломерат).
• HPV(+) HNC: N2C, N3 И ≥ 10 пачек табака в год
• HPV(+) HNC с многоуровневым поражением лимфоузлов, И объемное заболевание N2B (≥ 5 см LN/опухолевой конгломерат), И ≥ 10 пачек/лет употребления табака
• EBV(+) NPC может иметь право на участие в программе, если соблюдаются другие критерии из раздела A или альтернативные критерии B, или C, или D, или E.
• HNC с поражением надключичных или медиастинальных узлов (любой статус HPV или EPV) во время лечебного лечения и лечились как часть лечебной терапии
• Остаточная масса в области предшествующей опухоли, которая при биопсии не показывает остаточной опухоли, является сомнительной/не очень подозрительной при визуализации, но вызывает беспокойство, требует тщательного наблюдения И не подлежит резекции/резекции ИЛИ немедленному паллиативному лечению.
• Отсутствие ответа на индукционную химиотерапию (PD при индукции или отсутствие уменьшения опухоли (< 15% по RECIST)

• Прерванный курс лечения или более низкая, чем предполагалось, доза облучения, т. е. прерывание облучения на ≥ 3 недель (кумулятивно) или введение ≤ 50 Гр в рамках лучевого лечения (это НЕ подход деэскалации).

  • B: Пациент, прошедший курс лечения спасения (т.е. спасительная хирургия или повторное облучение) по поводу остаточной или рецидивной опухоли после предшествующей лучевой терапии (ВПЧ+, ВПЧ- или ВЭБ+) И не является кандидатом на дополнительную лечебную терапию (по разным причинам, включая плохое состояние здоровья, сопутствующие заболевания, отказ пациента, предшествующее облучение или повторное облучение и т. д.). Положительные края или остаточная опухоль все еще могут быть приемлемыми (см. D)). Пациенты также не должны подходить для системной паллиативной терапии (например, в случае явного заболевания).
  • C: Метастазы или неопределенные отдаленные поражения, которые не подходят ни для местной лучевой терапии, ни для лечения SBRT, а также не подходят для начала паллиативной системной терапии (например, в условиях явного метастатического заболевания). Такие поражения должны быть отрицательными/сомнительными при ПЭТ-визуализации и, если они излечимы, отрицательными при биопсии, но они должны вызывать беспокойство и требуют тщательного наблюдения.
  • D: Лечение олигометастатического заболевания с помощью SBRT или другой лечебной терапии (например, хирургия или РЧА и т. д.) при олигометастатическом заболевании.
  • E: Остаточная опухоль микроскопического размера или очень малого объема после операции или лучевой терапии (включая спасательную терапию или SBRT при олигометастатическом заболевании) И не является кандидатом на какую-либо дополнительную лечебную терапию (по разным причинам, включая осуществимость, плохое состояние здоровья, сопутствующие заболевания, отказ пациента, предшествующее облучение или повторное облучение и т. д.) И также не является кандидатом на системную паллиативную терапию (по различным причинам, включая микроскопическое/не поддающееся измерению (RECIST) низкообъемное заболевание). Заболевание с очень низким объемом определяется как не поддающееся измерению по RECIST).
  • F: Пациенты с множественными рецидивами или несколькими первичными: в частности, пациенты со злокачественными или предраковыми опухолями/изменениями (с наличием тяжелой дисплазии), перенесшие хирургическое вмешательство ≥ 2 раз и в настоящее время не имеющие показаний к дополнительному (адъювантному) лечению. таких как облучение, хирургическое вмешательство или другое лечение. Это может включать множественные рецидивы/случаи опухолей на ранней стадии или предраковых поражений, однако, по крайней мере, одно поражение должно показывать плоскоклеточную карциному при патологии.

ПРИМЕЧАНИЕ. Могут быть дополнительные сценарии для пациентов с очень высоким риском рецидива заболевания, которые не подходят ни для лечебной, ни для стандартной паллиативной терапии. Такие пациенты могут рассматриваться для включения в исследование после обсуждения и одобрения ИП и/или второго ИП.

• Наличие опухолевой ткани (≥ 10 слайдов) для PD-L1, профилирования экспрессии генов (GEP) и дополнительного тестирования.
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Быть в возрасте 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG. Статус 2 по шкале ECOG считается приемлемым, если пациент имел ECOG 0/1 до лечебной намеренной терапии и находится в процессе восстановления после лечебной намеренной терапии.

• Продемонстрируйте нормальную функцию органов, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

  9. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  10. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

  11. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 2 недель после первой дозы лечения.
2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
3. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
4. Обладает повышенной чувствительностью к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
5. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

6. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

   • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени или типичными побочными эффектами лучевой терапии являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
   • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
7. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ или любые опухоли, которые без активного лечения вряд ли повлияют на продолжительность жизни в последующие 3 года (например, рак шейки матки). рак предстательной железы низкой степени злокачественности при отсутствии терапии).
8. Имеются известные активные (=растущие) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Лучевая терапия или резекция метастазов в головной мозг допустимы, если клиническая картина стабильна.

9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

   Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

10. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
11. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
12. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
13. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
14. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
15. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
16. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
17. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами, и их нельзя вводить в течение 30 дней до начала лечения.