En randomisert, dobbeltblind fase II-studie av adjuvant Pembrolizumab versus placebo i hode- og nakkekreft med høy risiko for tilbakefall - PATHWay-studien

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet hode- og halskreft (Squamous cell histology samt HPV+ og/eller EBV+ hode- og nakkesvulster), stadier IVA, IVB og utvalgte tilfeller av stadium III.

  • HPV-status kreves før randomisering for orofaryngeale primærtumorer
  • EBV-status er nødvendig før randomisering for nasofaryngeale primærtumorer
• Fullført kurativ intensjonsterapi, uten ytterligere standardbehandling kurativ intensjonsterapi mulig innen 20 uker før studieregistrering

• Etter tidligere kurativ intensjonsbehandling for HNC har estimert risiko for tilbakefall ≥ 40-50 % og faller inn i en av kategoriene nedenfor (A, OR B, OR C, OR D, OR E). Selv om eksakt estimering av risikoen for tilbakefall kan være vanskelig, vil følgende kategorier inkluderes som gjenspeiler pasienter med betydelig risiko for tilbakefall av tumor eller allerede med tidlig bevis for tilbakefall:

  • A: Enhver av HNC-pasientene nedenfor er kvalifisert for adjuvant behandling på denne protokollen ETTER fullføring av kurativ intensjonsterapi:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, voluminøs N2B sykdom (≥ 5cm LN/tumorkonglomerat).
• HPV(+) HNC: N2C, N3, OG ≥ 10 år med tobakksbruk
• HPV(+) HNC med multilevel nodal involvering, OG voluminøs N2B-sykdom (≥ 5 cm LN/tumorkonglomerat), OG ≥ 10 pakkeår med tobakksbruk
• EBV(+) NPC kan være kvalifisert hvis andre kriterier under A, eller alternative kriterier B, eller C, eller D eller E er oppfylt.
• HNC med supraklavikulær eller mediastinal nodal involvering (enhver HPV- eller EPV-status) på tidspunktet for behandling med kurativ intensjon og ble behandlet som en del av kurativ intensjonsterapi
• Restmasse i området av tidligere svulst som ved biopsi ikke viser gjenværende svulst, er tvetydig/ikke svært mistenkelig ved bildediagnostikk, men fortsatt bekymrer, krever tett oppfølging OG er ikke reseksjonert/mottakelig for reseksjon ELLER umiddelbar palliativ behandling.
• Ikke-reagerende på induksjonskjemoterapi (PD ved induksjon, eller mangel på svulstkrymping (< 15 % per RECIST)

• Avbrutt behandlingsforløp eller lavere enn tiltenkt stråledose - dvs. avbrudd av stråling med ≥ 3 uker (kumulativt), eller levering av ≤ 50 Gy som del av en strålebasert behandling (det var IKKE en deeskaleringsmetode).

  • B: Pasient behandlet med bergingsbehandling (dvs. bergingskirurgi eller gjenbestråling) for gjenværende eller tilbakevendende svulst etter tidligere strålebasert terapi (enten HPV+ eller HPV- eller EBV+) OG ikke en kandidat for ytterligere kurativ intensjonsterapi (av ulike årsaker inkludert dårlig ytelsesstatus, komorbiditeter, avslag på pasient, tidligere stråling eller gjenbestråling osv.). Positive marginer eller gjenværende tumor kan fortsatt være akseptable (se D)). Pasienter bør heller ikke være egnet for systemisk palliativ terapi (f.eks. ved åpenbar sykdom).
  • C: Metastaser eller ubestemte fjernlesjoner som ikke er egnet for verken lokal stråling/SBRT-behandling og heller ikke egnet for initiering av palliativ systemterapi (f.eks. ved åpen metastatisk sykdom). Slike lesjoner bør være negative/tvetydige ved PET-avbildning og hvis de kan mottas negative ved biopsi, men fortsatt bekymre og krever tett oppfølging
  • D: Oligometastatisk sykdom behandlet med SBRT eller annen kurativ terapi (f.eks. kirurgi eller RFA, etc) for oligometastatisk sykdom.
  • E: Mikroskopisk eller svært lavt volum gjenværende svulst etter kirurgi eller strålebasert behandling (inkludert bergingsbehandling eller SBRT for oligometastatisk sykdom), OG ikke en kandidat for verken ytterligere kurativ intensjonsterapi (av ulike årsaker inkludert gjennomførbarhet, dårlig ytelsesstatus, komorbiditeter, avslag av pasient, tidligere stråling eller re-bestråling, etc) OG heller ikke en kandidat for systemisk palliativ terapi (av ulike årsaker inkludert mikroskopisk/ikke-(RECIST) målbar lavvolumsykdom). Svært lavvolum sykdom er definert som ikke-RECIST målbar).
  • F: Pasienter med flere residiv eller multiple primærer: spesielt pasienter som hadde ondartede eller pre-maligne svulster/forandringer (med alvorlig dysplasi tilstede), som har gjennomgått operasjon ≥ 2 ganger, og foreløpig ikke har indikasjon for ytterligere (adjuvant) behandling som stråling, kirurgi eller annen behandling. Dette kan inkludere flere tilbakefall/forekomster av svulster i tidlig stadium eller premaligne lesjoner, men minst én lesjon må vise plateepitelkarsinom på patologi.

MERK: Det kan være flere scenarier for pasienter som anses som svært høy risiko for tilbakefall av sykdom og som ikke er egnet for verken kurativ eller standardbehandling palliativ terapi. Slike pasienter kan vurderes for innmelding etter diskusjon og godkjenning av PI og/eller co-PI.

• Tilgjengelighet av tumorvev (≥ 10 lysbilder) for PD-L1, genekspresjonsprofilering (GEP) og tilleggstesting.
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.
• Være 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale. En ECOG-ytelsesstatus på 2 er akseptabel hvis pasienten var ECOG 0/1 før kurativ intensjonsterapi og er midt i restitusjonen fra kurativ intensjonsterapi

• Vis rimelig organfunksjon, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 10 dager etter behandlingsstart.

  9. Fertil kvinne bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

  10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.

  11. Mannlige forsøkspersoner bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 2 uker etter første behandlingsdose.
2. Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
3. Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
4. Har overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
5. Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

6. Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

   • Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati eller typiske bivirkninger fra strålebehandling er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
   • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
7. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft eller svulster som sannsynligvis ikke vil påvirke forventet levealder i de påfølgende 3 årene uten aktiv behandling (f. lavgradig prostatakreft i fravær av terapi).
8. Har kjente aktive (=voksende) metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Stråling eller reseksjonert hjernemetastase er akseptabelt hvis det er klinisk stabilt.

9. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

   Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

10. Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
11. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
12. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
13. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
14. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
15. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
16. Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
17. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt innen 30 dager før behandlingsstart