Randomizowane badanie fazy II z podwójnie ślepą próbą leczenia uzupełniającego pembrolizumabem w porównaniu z placebo w leczeniu raka głowy i szyi z wysokim ryzykiem nawrotu — badanie PATHWay

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie raka głowy i szyi (histologia płaskonabłonkowa, jak również nowotwory głowy i szyi HPV+ i/lub EBV+), stadium IVA, IVB oraz wybrane przypadki stadium III.

  • Status HPV wymagany przed randomizacją w przypadku pierwotnych guzów jamy ustnej i gardła
  • Status EBV jest wymagany przed randomizacją w przypadku pierwotnych guzów nosowo-gardłowych
• Ukończona terapia zamierzonego wyleczenia, bez dodatkowego standardu opieki terapia zamierzonego wyleczenia możliwa w ciągu 20 tygodni przed włączeniem do badania

• Po uprzednim leczeniu HNC z zamiarem wyleczenia ryzyko nawrotu wynosi ≥ 40-50% i mieści się w jednej z poniższych kategorii (A, OR B, OR C, OR D, OR E). Chociaż dokładne oszacowanie ryzyka nawrotu może być trudne, uwzględnione zostaną następujące kategorie odzwierciedlające pacjentów ze znacznym ryzykiem nawrotu guza lub już z wczesnymi objawami nawrotu:

  • Odp.: Każdy z poniższych pacjentów z HNC kwalifikuje się do leczenia uzupełniającego według tego protokołu PO zakończeniu terapii ukierunkowanej na wyleczenie:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, masywna choroba N2B (≥ 5 cm LN/konglomerat guza).
• HPV(+) HNC: N2C, N3, ORAZ ≥ 10 paczkolat używania tytoniu
• HPV(+) HNC z wielopoziomowym zajęciem węzłów chłonnych ORAZ choroba masywna N2B (≥ 5 cm LN/konglomerat guza) ORAZ palenie tytoniu przez ≥ 10 paczkolat
• EBV(+) NPC może się kwalifikować, jeżeli spełnione są inne kryteria A lub kryteria alternatywne B, C, D lub E.
• HNC z zajęciem węzła nadobojczykowego lub śródpiersia (dowolny status HPV lub EPV) w czasie leczenia z zamiarem wyleczenia i byli leczeni w ramach leczenia z zamiarem wyleczenia
• Resztkowa masa w okolicy wcześniejszego guza, która w biopsji nie wykazuje resztkowego guza, jest niejednoznaczna/niezbyt podejrzana w badaniach obrazowych, ale pozostaje niepokojąca, wymaga ścisłej obserwacji ORAZ nie podlega resekcji/nadaje się do resekcji LUB natychmiastowego leczenia paliatywnego.
• Osoby nieodpowiadające na chemioterapię indukcyjną (PD po indukcji lub brak skurczu guza (< 15% według RECIST)

• Przerwany kurs leczenia lub dawka mniejsza niż zamierzona - tj. przerwa w napromienianiu o ≥ 3 tygodnie (łącznie) lub podanie dawki ≤ 50 Gy w ramach leczenia opartego na radioterapii (to NIE było podejście deeskalacyjne).

  • B: Pacjent leczony metodą ratunkową (tj. operacja ratunkowa lub ponowne napromieniowanie) w przypadku pozostałości lub nawrotu guza po wcześniejszej terapii opartej na radioterapii (HPV+, HPV- lub EBV+) ORAZ nie jest kandydatem do dodatkowej terapii ukierunkowanej na wyleczenie (z różnych powodów, w tym złego stanu sprawności, chorób współistniejących, odmowy przyjęcia pacjenta, uprzednie napromieniowanie lub ponowne napromieniowanie itp.). Dodatnie marginesy lub resztkowy guz mogą być nadal akceptowalne (patrz D)). Pacjenci nie powinni również nadawać się do ogólnoustrojowej terapii paliatywnej (np. w przypadku jawnej choroby).
  • C: Przerzuty lub nieokreślone zmiany odległe, które nie nadają się do miejscowej radioterapii/SBRT, a także nie nadają się do rozpoczęcia terapii paliatywnej (np. w przypadku jawnej choroby przerzutowej). Takie zmiany powinny być ujemne/niejednoznaczne w obrazowaniu PET i, jeśli można je poddać, ujemne w biopsji, ale pozostają niepokojące i wymagają ścisłej obserwacji
  • D: Choroba ze skąpymi przerzutami leczona SBRT lub inną terapią mającą na celu wyleczenie (np. chirurgia lub RFA, itp.) w przypadku choroby skąpoprzerzutowej.
  • E: Mikroskopijny lub bardzo mały guz resztkowy po zabiegu chirurgicznym lub radioterapii (w tym leczeniu ratującym lub SBRT w przypadku skąpoprzerzutów) ORAZ nie jest kandydatem do dodatkowej terapii ukierunkowanej na wyleczenie (z różnych powodów, w tym wykonalności, złego stanu sprawności, chorób współistniejących, odmowy) pacjenta, wcześniejsze napromieniowanie lub ponowne napromieniowanie itp.) ORAZ nie jest kandydatem do ogólnoustrojowej terapii paliatywnej (z różnych powodów, w tym mikroskopowej/niemierzalnej (RECIST) mierzalnej choroby o małej objętości). Choroba o bardzo małej objętości jest zdefiniowana jako niemierzalna w RECIST).
  • F: Pacjenci z wieloma nawrotami lub wieloma pierwotnymi nowotworami: w szczególności pacjenci, u których występowały guzy/zmiany złośliwe lub przednowotworowe (z obecną ciężką dysplazją), którzy przeszli operację ≥ 2 razy i obecnie nie mają wskazań do dodatkowego (adjuwantowego) leczenia jak promieniowanie, operacja lub inne leczenie. Może to obejmować wielokrotne nawroty/występowania guzów we wczesnym stadium lub zmian przednowotworowych, jednak co najmniej jedna zmiana musi wykazywać raka płaskonabłonkowego w badaniu patologicznym.

UWAGA: Mogą istnieć dodatkowe scenariusze dla pacjentów, u których ryzyko nawrotu choroby jest bardzo wysokie i które nie są odpowiednie do leczenia lub standardowej terapii paliatywnej. Takich pacjentów można rozważyć włączenie do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez PI i/lub współ-PI.

• Dostępność tkanki nowotworowej (≥ 10 szkiełek) dla PD-L1, profilowania ekspresji genów (GEP) i dodatkowych badań.
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• Mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności ECOG. Stan sprawności ECOG wynoszący 2 jest akceptowalny, jeśli pacjent miał ECOG 0/1 przed terapią z zamiarem wyleczenia i jest w trakcie zdrowienia po terapii z zamiarem wyleczenia

• Wykazać rozsądną czynność narządów, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

  9. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

  10. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w czasie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.

  11. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
2. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
3. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
4. Ma nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
5. Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

6. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

   • Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 lub typowymi działaniami niepożądanymi radioterapii stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
   • Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
7. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii lub rak szyjki macicy in situ lub wszelkie nowotwory, które prawdopodobnie nie wpłyną na oczekiwaną długość życia w ciągu kolejnych 3 lat bez aktywnego leczenia (np. raka prostaty o niskim stopniu złośliwości przy braku terapii).
8. Ma znane aktywne (=rosnące) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Radioterapia lub wycięte przerzuty do mózgu są dopuszczalne, jeśli są stabilne klinicznie.

9. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

   Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

10. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
11. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
12. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
13. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
14. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
15. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
16. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
17. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia