Een gerandomiseerde, dubbelblinde fase II-studie van adjuvante pembrolizumab versus placebo bij hoofd-halskanker met een hoog risico op recidief - de PATHWay-studie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde hoofd-halskanker hebben (plaveiselcelhistologie evenals HPV+ en/of EBV+ hoofd-halstumoren), stadia IVA, IVB en bepaalde gevallen van stadium III.

  • HPV-status vereist voorafgaand aan randomisatie voor orofaryngeale primaire tumoren
  • EBV-status is vereist voorafgaand aan randomisatie voor nasofaryngeale primaire tumoren
• Voltooide curatieve intentietherapie, zonder aanvullende standaardzorg curatieve intentietherapie haalbaar binnen 20 weken voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek

• Na eerdere curatieve intentiebehandeling voor HNC hebben ze een geschat risico op recidief ≥ 40-50% en vallen ze in een van de onderstaande categorieën (A, OR B, OR C, OR D, OR E). Hoewel een exacte schatting van het risico op recidief moeilijk kan zijn, zullen de volgende categorieën worden opgenomen, die patiënten weerspiegelen met een aanzienlijk risico op recidief van de tumor of al met vroege tekenen van recidief:

  • A: Elk van de onderstaande HNC-patiënten komt in aanmerking voor adjuvante behandeling volgens dit protocol NA voltooiing van curatieve intentietherapie:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, omvangrijke N2B-ziekte (≥ 5 cm LN/tumorconglomeraat).
• HPV(+) HNC: N2C, N3, EN ≥ 10 pakjaren tabaksgebruik
• HPV(+) HNC met betrokkenheid van knooppunten op meerdere niveaus, EN omvangrijke N2B-ziekte (≥ 5 cm LN/tumorconglomeraat), EN ≥ 10 pakjaren tabaksgebruik
• EBV(+) NPC kan in aanmerking komen als aan andere criteria onder A, of alternatieve criteria B, of C, of ​​D, of E wordt voldaan.
• HNC met betrokkenheid van supraclaviculaire of mediastinale knopen (elke HPV- of EPV-status) op het moment van curatieve intent-behandeling en werden behandeld als onderdeel van curative intent-therapie
• Restmassa in gebied van eerdere tumor die bij biopsie geen resttumor laat zien, dubbelzinnig/niet erg verdacht is op beeldvorming maar zorgwekkend blijft, nauwkeurige follow-up vereist EN niet wordt gereseceerd/ontvankelijk is voor resectie OF onmiddellijke palliatieve behandeling.
• Non-responders op inductiechemotherapie (PD bij inductie of gebrek aan tumorkrimp (< 15% volgens RECIST)

• Onderbroken behandelingskuur of lager dan de beoogde stralingsdosis - d.w.z. onderbreking van de bestraling met ≥ 3 weken (cumulatief), of toediening van ≤ 50 Gy als onderdeel van een op straling gebaseerde behandeling (dat was GEEN de-escalatiebenadering).

  • B: Patiënt behandeld met bergingsbehandeling (d.w.z. reddingsoperatie of herbestraling) voor een resterende of terugkerende tumor na eerdere op bestraling gebaseerde therapie (ofwel HPV+ of HPV- of EBV+) EN geen kandidaat voor aanvullende curatieve intentietherapie (om verschillende redenen, waaronder een slechte prestatiestatus, comorbiditeiten, weigering van de patiënt, eerdere bestraling of herbestraling enz.). Positieve marges of resttumor kunnen nog steeds acceptabel zijn (zie D). Patiënten zouden ook niet geschikt moeten zijn voor systemische palliatieve therapie (bijv. in het geval van openlijke ziekte).
  • C: Metastasen of onbepaalde laesies op afstand die niet geschikt zijn voor lokale bestraling/SBRT-behandeling en ook niet geschikt zijn voor het starten van palliatieve systeemtherapie (bijv. bij openlijke gemetastaseerde ziekte). Dergelijke laesies zouden negatief/twijfelachtig moeten zijn bij PET-beeldvorming en, indien vatbaar, negatief bij biopsie, maar ze blijven een punt van zorg en vereisen een nauwgezette follow-up
  • D: Oligometastatische ziekte behandeld met SBRT of andere curatieve therapie (bijv. operatie of RFA, enz.) voor oligometastatische ziekte.
  • E: Microscopische resttumor of resttumor met een zeer laag volume na een operatie of op bestraling gebaseerde behandeling (inclusief salvagebehandeling of SBRT voor oligometastatische ziekte), EN geen kandidaat voor aanvullende curatieve intentietherapie (om verschillende redenen, waaronder haalbaarheid, slechte prestatiestatus, comorbiditeit, weigering van de patiënt, eerdere bestraling of herbestraling, enz.) EN ook geen kandidaat voor systemische palliatieve therapie (om verschillende redenen, waaronder microscopische/niet-(RECIST) meetbare ziekte met laag volume). Ziekte met een zeer laag volume wordt gedefinieerd als niet-RECIST-meetbaar).
  • F: Patiënten met meerdere recidieven of meerdere primaire tumoren: specifiek patiënten die kwaadaardige of premaligne tumoren/veranderingen hadden (met ernstige dysplasie aanwezig), die ≥ 2 keer zijn geopereerd en momenteel geen indicatie hebben voor aanvullende (adjuvante) behandeling zoals bestraling, een operatie of een andere behandeling. Dit kunnen meerdere recidieven/incidenties zijn van tumoren in een vroeg stadium of premaligne laesies, maar ten minste één laesie moet plaveiselcelcarcinoom vertonen op pathologie.

OPMERKING: Er kunnen aanvullende scenario's zijn voor patiënten die worden beschouwd als een zeer hoog risico op terugkeer van de ziekte en die niet geschikt zijn voor curatieve of standaard palliatieve therapie. Dergelijke patiënten kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na bespreking en goedkeuring door de PI en/of co-PI.

• Beschikbaarheid van tumorweefsel (≥ 10 objectglaasjes) voor PD-L1, genexpressieprofilering (GEP) en aanvullende testen.
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
• 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal. Een ECOG-prestatiestatus van 2 is acceptabel als de patiënt ECOG 0/1 was voorafgaand aan curatieve intent-therapie en midden in het herstel van curatieve intent-therapie zit

• Demonstreer een redelijke orgaanfunctie, alle screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

  9. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.

  11. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 2 weken na de eerste dosis van de behandeling.
2. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
3. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
4. Overgevoelig is voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
5. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

6. Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie of typische bijwerkingen van radiotherapie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
   • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker of tumoren die zonder actieve behandeling waarschijnlijk de levensverwachting in de daaropvolgende 3 jaar niet zullen beïnvloeden (bijv. laaggradige prostaatkanker zonder therapie).
8. Heeft bekende actieve (=groeiende) metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Bestraling of gereseceerde hersenmetastasen zijn acceptabel indien klinisch stabiel.

9. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

   Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

10. Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
11. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
12. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
13. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
14. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
15. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
16. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
17. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan ​​binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling