Un estudio aleatorizado, doble ciego de fase II de pembrolizumab adyuvante versus placebo en cánceres de cabeza y cuello con alto riesgo de recurrencia: el estudio PATHWay

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de cabeza y cuello histológicamente confirmado (histología de células escamosas, así como tumores de cabeza y cuello HPV+ y/o EBV+), estadios IVA, IVB y casos seleccionados de estadio III.

  • Se requiere el estado del VPH antes de la aleatorización para los tumores primarios de orofaringe
  • Se requiere el estado de EBV antes de la aleatorización para tumores primarios nasofaríngeos
• Terapia de intención curativa completa, sin terapia de intención curativa estándar de atención adicional factible dentro de las 20 semanas anteriores a la inscripción en el estudio

• Después de un tratamiento previo con intención curativa para HNC, tiene un riesgo estimado de recurrencia ≥ 40-50% y cae en una de las siguientes categorías (A, O B, O C, O D, O E). Si bien la estimación exacta del riesgo de recurrencia puede ser difícil, se incluirán las siguientes categorías que reflejan a los pacientes con un riesgo sustancial de recurrencia del tumor o que ya tienen evidencia temprana de recurrencia:

  • R: Cualquiera de los siguientes pacientes con HNC son elegibles para el tratamiento adyuvante en este protocolo DESPUÉS de completar la terapia de intención curativa:
• HPV(-) HNC: N2C, N3, enfermedad voluminosa N2B (≥ 5cm LN/conglomerado tumoral).
• HPV(+) HNC: N2C, N3 Y ≥ 10 paquetes al año de consumo de tabaco
• HPV(+) HNC con afectación ganglionar multinivel, Y enfermedad N2B voluminosa (≥ 5 cm LN/conglomerado tumoral), Y ≥ 10 paquetes-año de consumo de tabaco
• EBV(+) NPC puede ser elegible si se cumplen otros criterios en A, o los criterios alternativos B, C, D o E.
• HNC con afectación ganglionar supraclavicular o mediastínica (cualquier estado de HPV o EPV) en el momento del tratamiento con intención curativa y fueron tratados como parte de la terapia con intención curativa
• Masa residual en el área de un tumor anterior que en la biopsia no muestra tumor residual, es equívoca/no muy sospechosa en las imágenes pero sigue siendo motivo de preocupación, requiere un seguimiento minucioso Y no es resecada/susceptible de resección O tratamiento paliativo inmediato.
• No respondedores a la quimioterapia de inducción (PD en la inducción o falta de reducción del tumor (< 15 % según RECIST)

• Ciclo de tratamiento interrumpido o dosis de radiación inferior a la prevista, es decir, interrupción de la radiación por ≥ 3 semanas (acumulativo) o administración de ≤ 50 Gy como parte de un tratamiento basado en radiación (que NO fue un enfoque de reducción).

  • B: Paciente tratado con tratamiento de rescate (es decir, cirugía de rescate o re-irradiación) para tumor residual o recurrente después de una terapia previa basada en radiación (ya sea HPV+ o HPV- o EBV+) Y no es candidato para una terapia de intención curativa adicional (por varias razones que incluyen un estado funcional deficiente, comorbilidades, rechazo del paciente, radiación previa o re-irradiación, etc.). Los márgenes positivos o el tumor residual aún pueden ser aceptables (ver D)). Los pacientes tampoco deberían ser apropiados para la terapia paliativa sistémica (p. ej., en el caso de una enfermedad manifiesta).
  • C: Metástasis o lesiones distantes indeterminadas que no son apropiadas para el tratamiento con radiación local/SBRT y que tampoco son apropiadas para el inicio de la terapia del sistema paliativo (p. ej., en el contexto de una enfermedad metastásica manifiesta). Dichas lesiones deben ser negativas/equivocadas por la imagen PET y, si son tratables, negativas por biopsia, pero siguen siendo motivo de preocupación y requieren un seguimiento estrecho.
  • D: enfermedad oligometastásica tratada con SBRT u otra terapia con intención curativa (p. cirugía o RFA, etc.) para la enfermedad oligometastásica.
  • E: Tumor residual microscópico o de muy bajo volumen después de la cirugía o el tratamiento basado en radiación (incluido el tratamiento de rescate o SBRT para la enfermedad oligometastásica), Y no es candidato para una terapia de intención curativa adicional (por varias razones, incluida la viabilidad, el estado funcional deficiente, las comorbilidades, el rechazo del paciente, radiación previa o reirradiación, etc.) Y tampoco es candidato para la terapia paliativa sistémica (por varias razones, incluida la enfermedad microscópica/no medible (RECIST) de bajo volumen). La enfermedad de muy bajo volumen se define como no medible según RECIST).
  • F: Pacientes con recurrencias múltiples o tumores primarios múltiples: específicamente pacientes que tuvieron cambios/tumores malignos o premalignos (con displasia severa presente), que se han sometido a cirugía ≥ 2 veces y actualmente no tienen indicación para tratamiento adicional (adyuvante) como radiación, cirugía u otro tratamiento. Esto puede incluir recurrencias/incidencias múltiples de tumores en etapa temprana o lesiones premalignas; sin embargo, al menos una lesión debe mostrar carcinoma de células escamosas en la patología.

NOTA: Puede haber escenarios adicionales para pacientes que se consideran de muy alto riesgo de recurrencia de la enfermedad y que no son apropiados para la terapia paliativa curativa o estándar. Dichos pacientes pueden ser considerados para la inscripción después de la discusión y aprobación por parte del PI y/o co-PI.

• Disponibilidad de tejido tumoral (≥ 10 portaobjetos) para PD-L1, perfiles de expresión génica (GEP) y pruebas adicionales.
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener 18 años cumplidos el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG. Un estado funcional ECOG de 2 es aceptable si el paciente tenía ECOG 0/1 antes de la terapia con intención curativa y está en medio de la recuperación de la terapia con intención curativa

• Demostrar una función orgánica razonable, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

  9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.

  11. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
3. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
4. Tiene hipersensibilidad al pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
5. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

6. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

   • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 o efectos secundarios típicos de la radioterapia son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
   • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ o cualquier tumor que probablemente no influya en la esperanza de vida en los siguientes 3 años sin tratamiento activo (p. cáncer de próstata de bajo grado en ausencia de terapia).
8. Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) activas (=crecientes) conocidas y/o meningitis carcinomatosa. La radiación o la metástasis cerebral resecada son aceptables si son clínicamente estables.

9. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

   La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

10. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
11. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
12. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
13. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
14. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
15. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
16. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
17. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento.