Ténofovir/Emtricitabine avec doxycycline pour la prophylaxie pré-exposition combinée du VIH et de la syphilis chez les HARSAH séronégatifs (DuDHS)

1. Raisonnement:

   1.1 Les hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes chez lesquels on a déjà diagnostiqué une autre infection sexuellement transmissible, en particulier la syphilis, courent un risque élevé d'infection par le VIH.

   Les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) continuent d'afficher des taux élevés d'infections incidentes par le VIH au Canada et un fardeau de maladie disproportionnellement élevé par rapport à la population générale. En 2011, environ 48 % des nouveaux diagnostics sont survenus chez les HARSAH au Canada, un chiffre qui est demeuré relativement stable au cours de la dernière décennie. En Colombie-Britannique (C.-B.), bien que les taux de nouveaux diagnostics de VIH dans l'ensemble aient diminué au cours de la dernière décennie (passant d'un taux de 10,6 cas/100 000 en 2004 à 5,9 cas/100 000 en 2013), les HRSH représentaient une majorité croissante des nouveaux diagnostics (59 %) en Colombie-Britannique en 2013. Au sein de la Vancouver Coastal Health Authority (VCH), environ 70 % de tous les nouveaux diagnostics de VIH chaque année entre 2012 et 2015 concernaient des HARSAH.

   Il est important de cibler les interventions de prévention sur les HSH les plus à risque pour déterminer les interventions biomédicales potentielles financées par l'État, en particulier l'utilisation de la prophylaxie pré-exposition au VIH (PrEP). Le diagnostic antérieur d'une autre infection sexuellement transmissible (IST) peut servir de point d'entrée pour la prévention biomédicale, car ces personnes sont les plus exposées au risque d'infection par le VIH. Dans une évaluation de l'incidence du VIH après le diagnostic de la syphilis à New York, l'incidence annuelle du VIH était de 3,6 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 3,27 % - 3,97 %), avec une incidence globale du VIH chez les HSH de 5,56 % (1 ). Chez les hommes atteints de syphilis et d'une autre IST subséquente, l'incidence du VIH était encore plus élevée à 7,89 % (IC à 95 % : 6,62 % - 9,24 %). Une analyse similaire de clients fréquentant des cliniques d'ITS en C.-B. a révélé que les antécédents d'ITS sont prédictifs d'un risque élevé de séroconversion ultérieure au VIH, les clients ayant déjà reçu un diagnostic de syphilis ayant une incidence du VIH de 3,6 % années-personnes (IC à 95 % : 2,5 -4,9), gonorrhée (2,0 % ; IC à 95 % : 1,6-2,5), gonorrhée rectale (4,5 % d'années-personnes ; IC à 95 % : 3,4-5,8), tandis que les personnes atteintes de gonorrhée rectale et de syphilis avaient un taux d'incidence de 12,6 % d'années-personnes (IC à 95 % : 8,4-21,8).

   L'évaluation de l'utilisation de la PrEP chez les HSH ayant des antécédents d'IST est un élément important pour éclairer les programmes de prévention du VIH en Colombie-Britannique et à l'échelle nationale. Les cliniques d'ITS exploitées par le BC Center for Disease Control sont bien placées pour cette évaluation, car environ 15 et 25 % de tous les diagnostics de VIH en Colombie-Britannique et VCH, respectivement, sont diagnostiqués dans ces cliniques.

   1.2. Les stratégies de prévention des IST peuvent également bénéficier d'interventions de prévention biomédicales

   De nouvelles stratégies biomédicales se sont avérées efficaces pour prévenir l'acquisition d'IST telles que le VIH, et sont désormais considérées comme la norme de soins pour les HSH à risque aux États-Unis. Il a été démontré que l'utilisation de l'association antirétrovirale ténofovir/emtricitabine est associée à une réduction globale de 44 % de l'acquisition du VIH chez les HSH à haut risque lorsqu'elle est prise quotidiennement comme PrEP. Chez les personnes ayant des niveaux de drogue détectables, le bénéfice était aussi élevé que 90 % de réduction du risque. Dans les évaluations réelles de la PrEP, les comportements sexuels à haut risque peuvent se poursuivre, comme en témoignent les taux élevés d'IST intercurrentes (50 % des utilisateurs de PrEP après 12 mois dans une étude de 657 initiateurs de PrEP à San Francisco). En tant que telles, les interventions biomédicales qui peuvent offrir une réduction supplémentaire de l'acquisition d'infections sexuellement transmissibles courantes doivent être évaluées.

   Récemment, une petite étude pilote a démontré le bénéfice potentiel d'une stratégie similaire pour la prévention de la syphilis (2). Dans cette étude, 30 HSH ont été randomisés pour recevoir soit 100 mg de doxycycline une fois par jour, soit des stratégies de gestion d'urgence liées au fait de ne pas contracter de maladies sexuellement transmissibles lors de visites d'étude progressives. La doxycycline 100 mg par jour a été choisie sur la base d'études antérieures indiquant que des doses aussi faibles qu'une fois par semaine de doxycycline pourraient servir de prophylaxie pour la leptospirose, une autre infection à spirochètes.

   Dans l'ensemble, les personnes recevant de la doxycycline étaient significativement moins susceptibles de recevoir un diagnostic d'IST au cours du suivi que celles du groupe de comparaison (rapport de cotes [OR] 0,27 ; IC à 95 % 0,09 - 0,83). Aucune protection spécifique contre l'infection par la syphilis n'a été observée pendant la phase de traitement (OR 0,27 ; IC à 95 % 0,04 - 1,73), reflétant peut-être la petite taille de l'échantillon. Au cours de la période d'étude, aucun changement dans les comportements sexuels entre les bras n'a été noté, soutenant le rôle potentiel de la prophylaxie par la doxycycline. Une évaluation pilote plus large de cette stratégie, en combinaison avec la PrEP contre le VIH, constituerait une nouvelle approche syndémique pour s'attaquer à la fois au fardeau du VIH et de la syphilis chez les HSH les plus à risque.

   Les chercheurs proposent donc d'entreprendre un essai randomisé de doxycycline immédiate ou différée en conjonction avec du ténofovir/emtricitabine quotidien pour déterminer la faisabilité d'une prophylaxie pré-exposition combinée contre le VIH et la syphilis chez les HSH séronégatifs ayant des antécédents récents d'infection par la syphilis à Vancouver, Canada .

2. Objectifs:

Nous proposons d'entreprendre un essai pilote de doxycycline immédiate ou différée en conjonction avec du ténofovir/emtricitabine quotidien afin de déterminer la faisabilité d'une prophylaxie pré-exposition combinée contre le VIH et la syphilis chez les HSH séronégatifs ayant des antécédents récents d'infection par la syphilis à Vancouver, au Canada. Nous atteindrons ce but à travers les objectifs suivants :

1. Évaluer la faisabilité de l'utilisation de la PrEP biquotidienne contre le VIH et la syphilis, telle que définie par :

   une. Évaluation de la faisabilité du recrutement pour une étude plus vaste i. Proportion de participants approchés pour l'étude qui sont éligibles et acceptent de participer.

   b. Adhésion à 6 ou 12 mois de ténofovir/emtricitabine et de doxycycline i. Déterminer la proportion d'individus avec > 95 % d'adhésion à la bithérapie sur 6 et 12 mois ii. Proportion d'individus présentant un taux plasmatique de doxycycline détectable à chaque visite d'étude.

   Des mesures supplémentaires de faisabilité comprendront l'évaluation de :

   c. Tolérance de la double PrEP i. Comparaison des événements indésirables de grade 3 ou 4 chez les personnes recevant une PrEP immédiate et différée

2. Évaluer la résistance aux antimicrobiens dans le temps.

   une. Changement de la proportion de participants présentant des preuves de résistance à la classe des tétracyclines dans la flore commune, à savoir Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes et Streptococcus pneumoniae, du départ à 6 et 12 mois.

   Les objectifs secondaires comprendront :

3. Évaluer les changements dans l'activité sexuelle signalés par les participants à l'étude au cours de la période d'étude.
4. Comparer l'incidence de la syphilis entre ceux des bras doxycycline immédiate et différée.

5. Décrire la fréquence des autres IST diagnostiquées chez les participants à l'étude au cours de la période d'étude.

   Les objectifs exploratoires comprendront :

6. Évaluer la résistance à la doxycycline chez les personnes présentant une infection documentée à T.pallidum.
7. Évaluer l'incidence du VIH et les taux de réinfection par la syphilis sur une période de 12 mois.
8. Caractériser les changements dans le microbiome rectal de la ligne de base à 6 et 12 mois après le début de la doxycycline