Tenofovir/Emtricitabina com Doxiciclina para Combinação de Profilaxia Pré-Exposição de HIV e Sífilis em HSH HIV-negativos (DuDHS)

1. Justificativa:

   1.1 Homens que fazem sexo com homens com diagnóstico prévio de outra infecção sexualmente transmissível, particularmente sífilis, correm alto risco de infecção pelo HIV.

   Homens que fazem sexo com homens (HSH) continuam a experimentar altas taxas de infecções por HIV no Canadá e uma carga desproporcionalmente alta de doenças em relação à população em geral. Em 2011, aproximadamente 48% dos novos diagnósticos ocorreram em HSH no Canadá, um número que permaneceu relativamente estável na última década. Dentro da Colúmbia Britânica (BC), embora as taxas de novos diagnósticos de HIV em geral tenham diminuído na última década (caindo de uma taxa de 10,6 casos/100.000 em 2004 para 5,9 casos/100.000 em 2013), os HSH representaram uma maioria crescente de novos diagnósticos (59%) no BC em 2013. Dentro da Vancouver Coastal Health Authority (VCH), aproximadamente 70% de todos os novos diagnósticos de HIV anualmente de 2012-15 foram entre HSH.

   Direcionar intervenções de prevenção para HSH de maior risco é importante ao determinar possíveis intervenções biomédicas com financiamento público, particularmente o uso de profilaxia pré-exposição ao HIV (PrEP). O diagnóstico prévio de outra infecção sexualmente transmissível (IST) pode servir como um ponto de entrada para a prevenção biomédica, pois esses indivíduos correm maior risco de incidência de HIV. Em uma avaliação da incidência de HIV após o diagnóstico de infecção por sífilis na cidade de Nova York, a incidência anual de HIV foi de 3,6% (intervalo de confiança [IC] de 95%: 3,27% - 3,97%), com incidência geral de HIV entre HSH de 5,56% (1 ). Nos homens com sífilis e uma IST adicional subsequente, a incidência de HIV foi ainda maior em 7,89% (95% CI: 6,62% - 9,24%). Uma análise semelhante de clientes atendidos em clínicas de IST em BC revelou que IST antecedente é preditiva de um risco elevado para soroconversão subseqüente do HIV com clientes que já tiveram um diagnóstico de sífilis tendo uma incidência de HIV de 3,6% pessoas-ano (IC 95%: 2,5 -4,9), gonorreia (2,0%; IC 95%: 1,6-2,5), gonorréia retal (4,5% pessoas-ano; 95% CI: 3,4-5,8), enquanto indivíduos com gonorréia retal e sífilis tiveram uma taxa de incidência de 12,6% pessoas-ano (IC95%: 8,4-21,8).

   Avaliar o uso da PrEP em HSH com IST antecedente é um componente importante para informar os programas de prevenção do HIV em BC e nacionalmente. As clínicas de IST operadas pelo Centro de Controle de Doenças de BC estão bem posicionadas para esta avaliação, pois cerca de 15 e 25% de todos os diagnósticos de HIV em BC e VCH, respectivamente, são diagnosticados nessas clínicas.

   1.2. As estratégias de prevenção de IST também podem se beneficiar de intervenções de prevenção biomédica

   Novas estratégias biomédicas demonstraram ser eficazes na prevenção da aquisição de IST, como o HIV, e agora são consideradas o padrão de atendimento para HSH em risco nos Estados Unidos. O uso da combinação antirretroviral de tenofovir/emtricitabina demonstrou estar associado a uma redução geral de 44% na aquisição do HIV em HSH de alto risco quando tomado diariamente como PrEP. Naqueles indivíduos com níveis detectáveis ​​de drogas, o benefício foi tão alto quanto 90% de redução do risco. Em avaliações de PrEP no mundo real, o comportamento sexual de alto risco pode continuar, conforme evidenciado por altas taxas de DST intercorrentes (50% dos usuários de PrEP após 12 meses em um estudo de 657 iniciadores de PrEP em San Francisco). Como tal, intervenções biomédicas que podem oferecer redução adicional na aquisição de infecções sexualmente transmissíveis comuns devem ser avaliadas.

   Recentemente, um pequeno estudo piloto demonstrou o benefício potencial de uma estratégia semelhante para a prevenção da sífilis (2). Neste estudo, 30 HSH foram randomizados para receber 100 mg de doxiciclina uma vez ao dia ou estratégias de gerenciamento de contingência ligadas a permanecer livre de doenças sexualmente transmissíveis em visitas de estudo progressivas. Doxiciclina 100 mg por dia foi escolhida com base em estudos anteriores indicando que doses tão baixas quanto uma vez por semana de doxiciclina poderiam servir como profilaxia para leptospirose, outra infecção por espiroqueta.

   No geral, aqueles que receberam doxiciclina tiveram uma probabilidade significativamente menor de serem diagnosticados com qualquer DST durante o acompanhamento do que aqueles no braço comparador (odds ratio [OR] 0,27; IC 95% 0,09 - 0,83). Proteção específica contra a infecção por sífilis não foi observada durante a fase de tratamento (OR 0,27; IC 95% 0,04 - 1,73), possivelmente refletindo o pequeno tamanho da amostra. Durante o período do estudo, nenhuma mudança nos comportamentos sexuais entre os braços foi observada, apoiando o papel potencial da profilaxia com doxiciclina. Uma avaliação piloto mais ampla dessa estratégia, em combinação com a PrEP para HIV, seria uma nova abordagem sindêmica para lidar com a carga de HIV e sífilis entre os HSH de maior risco.

   Os investigadores, portanto, propõem realizar um estudo randomizado de doxiciclina imediata versus diferida em conjunto com tenofovir/emtricitabina diária para determinar a viabilidade da profilaxia pré-exposição combinada de HIV e sífilis entre HSH HIV-negativos com história recente de infecção por sífilis em Vancouver, Canadá .

2. Objetivos.

Propomos realizar um teste piloto de doxiciclina imediata versus diferida em conjunto com tenofovir/emtricitabina diária para determinar a viabilidade da profilaxia pré-exposição combinada de HIV e sífilis entre HSH HIV-negativos com história recente de infecção por sífilis em Vancouver, Canadá. Iremos cumprir este objetivo através dos seguintes objetivos:

1. Avaliar a viabilidade do uso da PrEP dupla diária para HIV e sífilis, conforme definido por:

   uma. Avaliação da viabilidade de recrutamento para um estudo maior i. Proporção de participantes abordados para o estudo que são elegíveis e concordam em participar.

   b. Adesão a 6 ou 12 meses de tenofovir/emtricitabina e doxiciclina i. Determinar a proporção de indivíduos com >95% de adesão à terapia dupla ao longo de 6 e 12 meses ii. Proporção de indivíduos com nível plasmático detectável de doxiciclina em cada visita do estudo.

   Medidas adicionais de viabilidade incluirão a avaliação de:

   c. Tolerabilidade da PrEP dupla i. Comparação de eventos adversos de grau 3 ou 4 naqueles que receberam PrEP imediata versus adiada

2. Avaliar a resistência antimicrobiana ao longo do tempo.

   uma. Alteração na proporção de participantes com evidência de resistência à classe da tetraciclina na flora comum, nomeadamente Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes e Streptococcus pneumoniae desde o início até aos 6 e 12 meses.

   Os objetivos secundários incluirão:

3. Avaliar as mudanças na atividade sexual relatadas pelos participantes do estudo durante o período do estudo.
4. Comparar a incidência de sífilis entre aqueles nos braços de doxiciclina imediatos e adiados.

5. Descrever a frequência de outras ISTs diagnosticadas nos participantes do estudo durante o período do estudo.

   Os objetivos exploratórios incluirão:

6. Avaliar a resistência à doxiciclina em indivíduos com infecção documentada por T.pallidum.
7. Avaliar a incidência de HIV e as taxas de reinfecção por sífilis durante um período de 12 meses.
8. Caracterizar alterações no microbioma retal desde o início até 6 e 12 meses após o início da doxiciclina